甲状腺激素与N末端脑钠肽前体对非小细胞肺癌的诊断价值

王长江，许卫国

(上海市宝山区仁和医院检验科，上海 200431)

肺癌是全球肿瘤相关疾病中病死率较高的一种临床常见恶性肿瘤，是世界范围内的重大公共健康问题[1]。肺癌可根据组织病理类型分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两类，其中，NSCLC约占肺癌类型的85%，其临床表现包括肺部症状和非肺部症状，常可伴随着异源性激素的分泌[2-3]。有研究表明，NSCLC患者机体甲状腺激素水平显著改变，且与临床病理分期存在密切关系，监测其变化可作为评估患者病情变化的参考[4]。近年来，有研究指出，血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)在肺癌患者体内存在水平的改变[5]，但目前国内外关于NT-proBNP与NSCLC的研究报道较少。本文旨在探讨甲状腺激素与NT-proBNP水平在NSCLC患者体内的变化及其临床意义，以期为临床NSCLC病情变化的监测提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年1月本院收治的150例经组织病理学确诊的初诊NSCLC患者作为观察组，其中男96例，女54例，年龄47～74岁，平均(65.23±9.71)岁。根据病理组织结果，腺癌91例，鳞癌57例，腺鳞癌2例；根据分化程度，高分化癌38例，中分化癌42例，低分化癌70例；根据肺癌TNM分期标准[6]，Ⅰ期15例，Ⅱ期42例，Ⅲ期78例，Ⅳ期15例；根据肿瘤转移情况，有转移患者78例，无转移患者72例。选取同时期收治的80例经组织病理学确诊的其他癌症初诊患者作为其他癌症对照组，其中男52例，女28例，年龄46～72岁，平均(64.67±9.83)岁。其他癌症对照组中，胃癌20例，肝癌15例，肠道肿瘤14例，乳腺癌12例，食管癌8例，宫颈癌4例，胰腺癌2例，肾癌1例，前列腺癌1例。另选取同期本院体检健康志愿者45例作为健康对照组，其中男30例，女15例，年龄46～73岁，平均(68.11±6.26)岁。3组研究对象在年龄、性别、吸烟史和基础疾病等临床基线资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准同意。纳入标准：(1)年龄>45岁；(2)研究对象知情同意并签署知情同意书；(3)临床资料完整。排除标准：(1)年龄≥75岁者；(2)体质量指数(BMI)≥30者；(3)有冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心房颤动、肾脏衰竭、高肌钙蛋白血症等心脏疾病者；(4)有慢性阻塞性肺疾病者；(5)有全身免疫系统疾病和血栓疾病者；(6)近期有服用碘剂、奈西立肽等影响甲状腺激素和NT-proBNP检测药物者；(7)健康对照组既往患有或现患有甲状腺疾病者。

1.2方法 所有研究对象均于清晨空腹采集静脉血5 mL，4 000 r/min离心10 min，排除脂浊、溶血标本，取上清进行甲状腺激素和NT-proBNP检测。甲状腺激素包括总甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)和促甲状腺激素(TSH)，检测使用美国贝克曼库尔特DXI 800全自动化学发光分析仪及其配套试剂。NT-proBNP采用免疫荧光法进行测定，试剂盒购自瑞莱生物工程有限公司。比较3组及观察组不同分化程度、不同TNM分期患者甲状腺激素和NT-proBNP水平的不同。

2 结 果

2.13组甲状腺激素和NT-proBNP水平的比较 观察组患者FT3、FT4、TT3水平明显低于其他癌症对照组和健康对照组，观察组患者NT-proBNP水平显著高于其他癌症对照组和健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；其他癌症对照组TT3水平较健康对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)；3组患者TT4和TSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2观察组甲状腺激素、NT-proBNP水平与NSCLC分化程度、临床分期、转移情况的关系 观察组Ⅰ～Ⅱ期和肿瘤无转移患者FT3、FT4、TT3水平明显高于Ⅲ～Ⅳ期和肿瘤有转移者，而NT-proBNP水平呈相反趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。TT4和TSH水平在NSCLC分化程度、临床分期、转移情况各亚组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；甲状腺激素和NT-proBNP水平与肿瘤分化程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 3组甲状腺激素和NT-proBNP水平的比较

注：与观察组比较，*P<0.05；与其他癌症对照组比较，▲P<0.05

表2 观察组甲状腺激素、NT-proBNP水平与NSCLC分化程度、临床分期、转移情况的关系

注：与Ⅰ～Ⅱ期相比较，*P<0.05；与有转移相比较，▲P<0.05

2.3甲状腺激素与NT-proBNP水平在NSCLC患者中的相关性分析 由2.1和2.2结果可知，甲状腺激素在各组间比较中差异有统计学意义的指标是FT3、FT4、TT3，Pearson相关性分析显示，FT3、FT4、TT3与NT-proBNP水平呈负相关(r=-0.21、-0.163和-0.183，P<0.05)。见图1。

图1 甲状腺激素与NT-proBNP水平在NSCLC患者中的相关性分析散点图

2.4甲状腺激素与NT-proBNP水平对NSCLC患者临床分期和转移情况的诊断价值 FT3、FT4、TT3、NT-proBNP对NSCLC患者Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期临床分期诊断的ROC曲线下面积分别为0.831、0.813、0.713和0.786，灵敏度分别为75.4%、70.2%、73.7%和63.2%，特异度分别为82.5%、80.7%、63.1%和84.2%。FT3、FT4、TT3、NT-proBNP对NSCLC患者转移情况诊断的ROC曲线下面积分别为0.896、0.714、0.628和0.742，灵敏度分别为80.6%、61.1%、72.2%和63.9%，特异度分别为88.9%、76.4%、79.3%和86.1%，见表3和图2、3。

表3 甲状腺激素、NT-proBNP水平对NSCLC患者临床分期和转移情况的诊断价值

图2 FT3、FT4、TT3、NT-proBNP对NSCLC患者临床分期的诊断ROC曲线

图3 FT3、FT4、TT3、NT-proBNP对NSCLC患者转移情况的诊断ROC曲线

3 讨 论

肺癌是全世界发病率和病死率最高的常见恶性肿瘤，且其发病呈逐年升高趋势，给人类健康带来了极大的威胁。NSCLC在肺癌中的占比约为80%，其发病早期常无明显症状，约85%的患者确诊时已为中晚期阶段。目前，肺癌的临床治疗效果尚不理想[7-8]。因此，寻找肺癌的早期诊断和判断是否转移的实验室生物学指标具有重要临床意义。有研究报道，肺癌可导致非甲状腺疾病患者机体甲状腺水平的改变以及肿瘤细胞分泌如利钠肽、NT-proBNP等活性的多肽类物质[9-10]，且近年来国内外有少量研究报道NSCLC患者体内伴随着甲状腺激素和NT-proBNP水平改变，故本研究探索NSCLC患者甲状腺激素和NT-proBNP水平的变化及相关性研究。

甲状腺激素主要包括TT4、TT3、FT3、FT4和TSH。目前研究表明，甲状腺激素在NSCLC的发生、发展及治疗前后有变化，但其研究大多处于甲状腺激素与NSCLC肿瘤分化程度、临床病理分期及治疗前后变化层面上[4]，甲状腺激素与NSCLC肿瘤转移情况的相关报道甚少。MOUSA等[11]研究认为，甲状腺激素可通过下调基质金属蛋白酶基因、血管生成支持基因和酪氨酸激酶受体(EGFR/ERBB2)基因等多种基因的表达，从而抑制肿瘤的转移。本文在排除影响甲状腺激素结果的其他疾病和药物的前提下，研究NSCLC患者血浆甲状腺激素水平的变化及其临床意义。研究结果显示，观察组患者FT3、FT4、TT3水平明显低于其他癌症对照组和健康对照组，Ⅰ～Ⅱ期和肿瘤无转移患者FT3、FT4、TT3水平明显高于Ⅲ～Ⅳ期和肿瘤有转移者。这与徐春华等[12]的研究结果一致，且本研究报道了甲状腺激素水平在NSCLC肿瘤转移患者中的变化。这种结果的变化可能与甲状腺激素的合成减少、5′-脱碘酶活性的降低和甲状腺激素受体抑制物活性增加等原因相关。

NT-proBNP是一种具有利尿、舒张血管和排钠作用的多肽蛋白，是脑钠肽(BNP)在内切酶作用下裂解产生的无活性N-末端片段，与BNP相比较，其半衰期更长，代谢更稳定，常用于心力衰竭的诊治和病情评估。近年来，有少数研究报道脑钠肽与肺癌之间存在密切关系。NOJIRI等[13]评估了肺癌患者术后并发症与术前BNP水平之间的关系，研究结果显示BNP水平与肺癌患者术后并发症发生率呈正相关，表明BNP水平对肺癌术后并发症危险度分级具有临床应用价值。MASAGO等[14]探讨了NSCLC患者血浆BNP水平与临床病理因素的关系，检测各临床变量与血浆BNP单变量的关系，结果发现血浆BNP与肿瘤的发生呈负相关，有转移的晚期NSCLC患者血浆BNP水平降低，提示BNP降低与晚期NSCLC远处转移的可能性。国内曹洪丽[15]研究发现，NSCLC患者血清NT-proBNP水平升高，且随着治疗效果的好转，其水平可呈下降趋势。NT-proBNP水平可在多种疾病中有变化，本研究在排除已知影响NT-proBNP检测的基础上，探讨其在NSCLC中的变化，结果表明，观察组NT-proBNP水平显著高于其他癌症对照组和健康对照组，Ⅰ～Ⅱ期和肿瘤无转移患者FT3、FT4、TT3水平明显高于Ⅲ～Ⅳ期和肿瘤有转移者，此研究结果与曹洪丽[15]的研究结果相似，但与MASAGO等[14]的研究结果存在一定的差异，分析其原因可能与试验的分组设计有所差别有关。

本研究结果显示，FT3、FT4、TT3与NT-proBNP水平呈负相关，表明二者间可能存在某种分子机制，有待进一步的研究。本研究结果还显示，FT3、FT4、TT3与NT-proBNP对NSCLC患者Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期临床分期诊断具有较高的灵敏度和特异度，表明FT3、FT4、TT3和NT-proBNP对NSCLC临床分期和肿瘤转移的诊断具有一定的临床应用价值。

4 结 论

NSCLC患者体内血浆FT3、FT4、TT3水平降低，NT-proBNP水平升高，并与疾病的临床分期和转移情况密切相关。FT3、FT4、TT3水平与NT-proBNP水平间呈负相关，且甲状腺激素和NT-proBNP水平对NSCLC患者临床分期和肿瘤转移情况均具一定的灵敏度和特异度，故二者可能在NSCLC疾病的进展中起着相互作用。