通心络胶囊联合津力达颗粒对Ⅳ期糖尿病肾病患者尿蛋白、肾功能的影响

2019-09-10陈建寿刘志鹏陈珊珊

世界中医药 2019年10期

陈建寿刘志鹏陈珊珊

摘要目的：探讨通心络胶囊联合津力达颗粒对Ⅳ期糖尿病肾病患者尿蛋白、肾功能的影响。方法：选取2017年3月至2018年3月儋州市人民医院收治的Ⅳ期DN患者82例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组41例，分别给予厄贝沙坦和津力达颗粒+通心络胶囊治疗，观察患者肾功能、血液流变学指标等改善情况。结果：经治疗，观察组全血高、低切黏度及血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容均显著低于对照组，差异有统计学意义（t=19.234、15.070、2.977、5.270、17.181，P<0.05），血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）、血清内皮素-1（ET-1）和24 h尿蛋白定量（24-UP）也均显著低于对照组，差异有统计学意义（t=14.008、3.514、10.308、2.640、20.044，P<0.05）;观察组治疗后C反应蛋白（CRP）、胱抑素-C（Cys-C）水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（t=34.151、12.212，P<0.05）;2组不良反应发生率分别为7.32%、4.88%，差异无统计学意义（χ2=0.213，P>0.05）。结论：给予Ⅳ期DN患者通心络胶囊联合津力达颗粒治疗，可使患者肾功能、尿蛋白获得更好改善，且可降低炎性反应递质水平，提高总体疗效。

关键词糖尿病肾病;尿蛋白;肾功能;炎性反应递质;通心络胶囊;津力达颗粒;血液流变学;不良反应

Abstract Objective：To explore clinical efficacy of Jinlida Granules combined with Tongxinluo Capsules in the treatment for patients with stage IV diabetic nephropathy（DN）.Methods：From March 2017 to March 2018，82 cases of stage IV DN admitted in Danzhou People′s Hospital were selected as study objects.According to random number table method，they were divided into control group（n=41）and observation group（n=41）.They were given irbesartan and Jinlida Granules+ Tongxinluo Capsules respectively.Improvement of indexes in renal function and hemorheology was observed.Results：After the treatment，whole blood high and low shear viscosities and plasma viscosity，fibrinogen and hematocrit in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=19.234，15.070，2.977，5.270，17.181，P<0.05）; Scr，BUN，Ccr，ET-1 and 24-UP were also significantly lower than those in the control group（t=14.008，3.514，10.308，2.640，20.044，P<0.05）; after the treatment，levels of CRP and Cys-C in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=34.151，12.212，P<0.05）; the incidences of adverse reactions in the 2 groups were 7.32% and 4.88% respectively，and there was no significant difference（χ2=0.213，P>0.05）.Conclusion：Applying Tongxinluo Capsules combined with Jinlida Granules in patients with stage IV DN can better improve renal function and urine protein of them，and reduce the level of inflammatory factors.It is helpful to effectively improve the overall efficacy in patients.

Key Words Diabetic nephropathy; Urine protein; Renal function; Inflammatory factors; Tongxinluo Capsules; Jinlida Granules; Hemorheology; Adverse reactions

中圖分类号：：R289.5;R587.2 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.025

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，ND）是治疗难度较大的一种微血管病变，为糖尿病患者多发的并发症[1]。该病发生后，如病情无法及时获得有效控制，随着病情进一步恶化，患者会出现高血压、蛋白尿、水肿等症状，甚至可引起尿毒症、肾功能不全等，威胁患者生命安全[1-2]。因此须不断加强对ND更加有效、安全的治疗方式的深入研究，探讨能够有效延缓患者病情发展速度、改善患者临床症状的治疗方式。尿蛋白、肾功能改善为ND患者治疗总体效果获得有效提高的关键[3]。本研究主要探讨同时给予Ⅳ期ND患者2种药物（通心络胶囊、津力达颗粒）治疗的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年3月至2018年3月儋州市人民医院收治的Ⅳ期DN患者82例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组41例。对照组中男27例，女15例;年龄42～67岁，平均年龄（50.7±2.5）岁;糖尿病史：2～16年，平均糖尿病史（10.6±2.6）年;并发症：19例伴有高脂血症，14例伴有原发性高血压，8例伴有水肿。观察组组中男25例，女17例;年龄41～68岁，平均年龄（51.2±2.0）岁;糖尿病史2～18年，平均糖尿病史（10.8±2.4）年;并發症：20例伴有高脂血症，15例伴有原发性高血压，6例伴有水肿。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准（伦理审批号：20170106）。

1.2 诊断标准符合DN临床诊断标准[4]，尿白蛋白排泄量（UAE）为30～300 mg/24 h，Mogensen中DN分期属于Ⅳ期;2）肌酐、血尿素氮水平均正常;3）尿蛋白定性为阴性;4）符合中医辨证有阴虚、气虚、血瘀表现[5]

1.3 纳入标准 1）诊断符合中医，西医的DN临床诊断标准;2）依从性良好，能够坚持完成整个疗程治疗;3）自愿参与研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）伴有精神性疾病，配合度及依从性差;2）伴有难治性水肿、肾血管性高血压;3）6个月内出现过心肌梗死、糖尿病酮症中毒、恶性高血压、脑血管意外等;4）伴有慢性肾病、肾病综合征等疾病;5）对研究所用药物过敏。

1.5 脱落与剔除标准 1）受试者未按照既定用药方案治疗而无法判断疗效的真实原因者;2）患者出现严重不良事件、并发症和特殊生理变化需终止方案者;3）因非治疗原因致中途退出试验、失访或死亡者;4）无法获得完整随访资料者。

1.6 治疗方法 2组患者入院后均给予相同基础治疗：血压控制、血糖调节、血脂调节等。患者口服降糖药物，或者使用胰岛素治疗，将餐后血糖水平控制在7.2～10.0 mmol/L，空腹状态下血糖水平控制在3.9～7.0 mmol/L;给予患者非血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、非血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药物治疗，将血压水平控制在不超过140/90 mmHg;给予患者贝特类或他汀类降脂药物进行降脂治疗，还给予电解质紊乱纠正治疗等。同时给予饮食干预（低脂、低盐、低磷，低蛋白、饮食，合理补充热量）、运动干预。在次基础上给予对照组患者厄贝沙坦片（修正药业集团股份有限公司，国药准字H20053912）治疗，口服，1次/d，150 mg/次。观察组患者给予通心络胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z19980015）+津力达颗粒（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20050845）治疗。患者冲服津力达颗粒，9 g/次，3次/d;口服通心络胶囊，4粒/次，3次/d。2组患者均连续服药治疗12周。

1.7 观察指标治疗12周后进行效果评估。1）于治疗前、后检测患者血液流变学指标（全血低、高切黏度及血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容）水平。2）通过SA-BA18型全自动生化仪检测患者治疗前、后肾功能指标变化情况，测定指标为尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血清内皮素-1（ET-1），并计算计算肌酐清除率（Ccr），同时测定24 h尿蛋白定量（24-UP）;3）通过采用双抗体夹心法实施胱抑素-C（Cys-C）水平，通过免疫散射比浊法检测C反应蛋白（CRP）水平。4）观察患者治疗期间相关不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准以24 h尿白蛋白排泄率（UAER）减少量为评价标准。UAER减少>70%为治愈;UAER减少在50% ～70%为显效;UAER减少在30% ～50%之间为好转;UAER减少<30%或无任何变化为无效。

1.9 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件实施相关数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验。计数资料以百分率表示，行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血液流变学比较治疗前，2组患者血浆黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原等相关血液流变学指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组各项指标水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者肾功能及尿蛋白改善效果比较治疗前，2组患者肾功能相关指标、24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者肾功能各项指标及24 h尿蛋白定量明显降低，观察组各项指标下降程度比对照组大，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者Cys-C、CRP水平比较治疗前2组患者Cys-C、CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者两项指标平均水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者不良反应比较治疗期间，观察组共有2例（4.88%）患者出现胃脘不适感，改为饭后服用后，症状自行获得有效缓解。对照组共有3例（7.32%）患者出现不良反应，1例为消化不良，1例为体位性低血压，1例为轻度腹泻。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.213，P>0.05）。

3 讨论

DN是糖尿病患者严重并发症之一。病程超过10年的糖尿病患者，DN发生概率超过60%[6]。胰岛素代谢紊乱是导致DN发生的一个主要原因。机体胰岛素代谢状况发生紊乱可直接影响机体糖、蛋白质、脂肪的正常代谢状况，进而引发一系列综合征[7]。病理学研究表明，DN发生后，患者肾小球明显变大，基底膜厚度增加，细胞外基质聚集[8]。DN发生早期具有隐匿性，多数患者无明显临床特征，待出现典型症状时，病情往往已进展至中晚期，肾脏功能受到较严重损伤[9-11]。该病的发生、病情加重均与血管紧张素、醛固酮受体拮抗剂系统、肾素有密切联系。目前，糖尿病患者疾病控制方案获得不断改进，该类患者生存期已经实现进一步延长，但这在一定程度上也增加了DN的发生率。糖尿病患者随着病情的发展，其肾脏均会遭受不同程度的损害，特别是进入蛋白尿期之后，患者病情通常较严重，无法逆转，并表现出进行性发展直至终末期肾病，预后不佳。DN患者蛋白尿发生是提示患者肾脏遭受严重损伤的一个敏感性指标。同时该项指标还可有效预测肾衰竭、肾病、心血管疾病的发生及严重程度。目前，已有报道指出，DN蛋白尿主要是由相关代谢因素、糖尿病循环动力学诱发的一种肾脏损伤表现，蛋白尿水平不仅成为DN临床诊断的金标准，同时也是反映患者全身血管内皮损害、肾小球毛细血管损害的一项重要指标。此外，蛋白尿也是DN患者病情进一步加重的一个重要威胁因素之一。因此，积极采取有效措施，促进患者蛋白尿排泄获得最大限度减少，尤其在DN患者病情处于早中期时，可有效促进延缓肾脏病进展获得明显缓解，降低相关并发症的发生风险。临床上主要选用血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物给予DN患者治疗，以改善肾患者小球滤过率，减少蛋白尿排泄，进而控制患者病情快速加重[12-14]。本研究给予Ⅳ期DN患者津力达颗粒联合通心络胶囊治疗后，在血流学指标、尿蛋白、肾功能指标改善及炎性反应递质控制等方面均表现出良好效果。

厄贝沙坦是一种目前临床上应用较为普遍的具有高度选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。该种药物在应用过程中表现出高生物利用度，可选择性对血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、AT1受体二者结合产生选择性阻断作用，进而实现对血管收缩以及醛固酮的释放产生有效抑制，使患者血压水平获得有效降低，且可促进肾小球动脉扩张，促进肾脏血液灌注，使肾小球内环境获得有效改善，促进尿蛋白排泄降低，使肾脏功能获得更好保护[15-18]。但仅给予Ⅳ期DN患者厄贝沙坦治疗，在生化指标改善、临床症状改善等方面均还存在明显局限性，总体疗效还有待进一步提高。既往研究表明，从中医学角度给予DN患者治疗，可有效弥补单侧西药治疗存在的局限性，有助于总体疗效及预后效果获得进一步提高[19]。

在中医学中，DN被纳入“消渴”“尿浊”范畴。中医认为肝肾气虚为导致DN发生的主要病机，DN属于瘀血之证，因此，从中医学角度给予该类患者治疗应坚持活血化瘀的原则，主要目的在于改善患者肝肾功能，延缓病情进一步恶化，使患者生命质量获得有效改善。既往研究表明，给予DN患者“补气活血”“逐瘀活血”中药方剂治疗，可促进患者病情进展速度获得明显减缓。DN患者病情处于早期时，出现微量白蛋白尿，患者肾小球滤过率明显高于正常水平或趋于正常水平，及时给予患者有效措施进行治疗，可阻止或延缓患者病情继续加重进入临床尿毒症期、肾病期，进而降低患者死亡率，提高其生命质量。临床研究显示，从中医学角度给予DN患者中药治疗，可使药物间接或直接干预疾病发生及进展过程中的各个环节，进而使DN进展至终末期肾病的进程获得明显延缓。本研究选用通心络膠囊是基于中医学中的“脉络”概念研制而成，同时又与现代医学中的微循环、小血管存在相同观点，由诸多不同具有通络功效药物有机组合研制而成的。因此，将该种药物应用于微循环、中小血管病变患者的临床治疗中均可获得较理想效果，同时为该类疾病患者治疗效果实现进一步提高开辟了一条新的途径。通心络胶囊药物成分主要为全蝎、人参、土鳖虫、蜈蚣、降香、酸枣仁、水蛭等。人参、皂苷发挥良好脑缺血改善、脑血流量增加等作用;土鳖虫、蜈蚣、全蝎等均有良好止痛通络、益气活血功效。该药以相关络虚通补药为主，以虫类搜风通络药、虫类化瘀通络药、辛味通络药组方为辅，全方在实际应用过程中可发挥良好搜风通络、益气活血等功效。以西医学作为角度分析显示，通心络胶囊所含药物成分均有降低血脂水平、降低全血浓度、改善肾小球毛细血管内皮功能、降低纤维蛋白原、抑制血小板聚集、减少尿白蛋白排出等多重作用。现代药理学研究显示，通心络胶囊的应用可促进机体抗氧化能力获得明显增强，使血清内皮素明显减少，促进内皮细胞功能、肾小球基底膜功能获得有效改善，消除或降低DN尿微量白蛋白，进而可延缓患者病情进一步恶化。津力达颗粒药物成分主要为黄精、人参、苦参、炒苍术、地黄、麦冬、山茱萸、丹参、黄连、葛根等[20]。既往研究显示，该种药物的使用可发挥良好胰岛B细胞保护作用，可促进胰岛素分泌增加，发挥良好血糖控制效果[21]。已有动物实验研究显示，津力达颗粒的应用可使DN大鼠24 h尿蛋白排泄、血肌配明显降低[22]。

本研究联合使用通心络胶囊、津力达颗粒给予Ⅳ期DN患者治疗后，该组患者血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原、血细胞比容各项指标水平与对照组患者比较均明显更低，且组间比较差异有统计学意义。同时，观察组患者治疗后Scr、BUN、Ccr、ET-1水平及24-UP各项指标也均显著低于对照组，患者治疗后Cys-C、CRP均显著低于对照组。该结果表明，接受相应治疗后，观察组患者血液流变学指标水平、肾功能指标水平及尿蛋白的改善程度均显著大于对照组，同时该组患者炎性反应递质下降程度显著大于对照组。该结果进一步证实了给予Ⅳ期DN患者上述2种药物治疗，可明显延缓患者病情进一步加重，有助于患者生命质量获得有效改善，总体疗效及预后效果更加理想。

综上所述，选用通心络胶囊联合津力达颗粒方案治疗Ⅳ期DN，可使患者尿蛋白、肾功能及血液流变学指标获得更大程度改善，总体疗效更加理想。

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