温阳利水方外敷对晚期肿瘤恶性腹水患者免疫功能的影响

彭靖淇 金武勇 史志涛 胡悦 李鸿晨 张静

摘要 目的：探討温阳利水方外敷对晚期肿瘤恶性腹水患者免疫功能的影响。方法：选取2015年3月至2017年4月新疆医科大学第四附属医院收治的晚期肿瘤恶性腹水患者86例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组43例。对照组采用腹腔灌注化疗，观察组在此基础上给予温阳利水方外敷治疗，2组均连续治疗3个月。比较2组患者治疗后临床疗效、治疗前后中医症状改善情况及免疫功能变化。结果：治疗后观察组总缓解率（ORR）为83.72%，明显高于对照组的67.44%，差异有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后2组患者腹痛、腹胀、食少、纳呆、乏力、水肿评分明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后2组患者腹围及最大液性暗区均明显减小，体质量明显下降，且观察组明显小于/低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;2组患者1周后尿量均明显增加，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后对照组患者全血CD3+比例及观察组CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+明显升高，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者全血CD8+比例明显降低，且明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：温阳利水方外敷治疗晚期肿瘤恶性腹水患者可明显提高机体免疫功能，改善中医症状及腹水情况，提高整体治疗效果，安全性高。

关键词 温阳利水方;肿瘤;恶性腹水;疗效;免疫功能

Effects of External Application of Wenyang Lishui Recipe on Immune Function of Patients with Advanced Tumor Malignant Ascites

Peng Jingqi， Jin Wuyong， Shi Zhitao， Hu Yue， Li Hongchen， Zhang Jing

（Fourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China）

Abstract Objective：To investigate the effects of external application of Wenyang Lishui Recipe on immune function of patients with advanced tumor malignant ascites.Methods：A total of 86 cases of patients with advanced tumor malignant ascites in Fourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from March 2015 to April 2017 were selected and divided into an observation group and a control group according to the random number table method， with 43 cases in each groups.The control group was treated with intraperitoneal infusion chemotherapy， and the observation group was added Wenyang Lishui Recipe on the basis of the control group.Both groups were treated continuously for 3 months.The clinical efficacy， the improvement of traditional Chinese medicine（TCM）symptoms and the changes of immune function before and after treatment were compared between the 2 groups.Results：After treatment， the ORR of the observation group was 83.72%， which was significantly higher than 67.44% of the control group（P<0.05）.Compared with before treatment， the scores of abdominal pain， abdominal distension， food intake， poor appetite， fatigue and edema after treatment in the 2 groups significantly decreased（P<0.01）， and the observation group was significantly lower than the control group（P<0.01）.Compared with before treatment， the abdominal circumference and the maximum liquid dark area after treatment in the 2 groups significantly reduced， and the body weight significantly decreased.The observation group was significantly smaller/lower than the control group（P<0.05 or P<0.01）; the amount of urine 1 week after treatment in the 2 groups significantly increased， and the observation group was significantly higher than the control group（P<0.01）.Compared with before treatment， the proportion of CD3+ in the whole blood of the patients in the control group and the CD3+， CD4+ ratio and CD4+/CD8+ in the observation group significantly increased， and the observation group was significantly higher than the control group（P<0.05 or P<0.01）; the proportion of CD8+ in the whole blood of the patients in the observation group significantly decreased， and was significantly lower than the control group（P<0.01）.The incidence of total adverse reactions in the observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.01）.Conclusion：External application of Wenyang Lishui Recipe in treatment of advanced tumor malignant ascites can significantly enhance the immune function of patients， improve the TCM symptoms and the condition of ascites， improve the overall treatment efficacy.It has high safety， and it is worthy of clinical promotion.

Key Words Wenyang Lishui Recipe; Tumor; Malignant ascites; Efficacy; Immune function

中图分类号：R289.5;R735文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.029

恶性腹水是晚期肿瘤严重并发症之一，病情发展迅速，腹腔大量腹水，患者多伴有不同程度的腹痛、腹胀、恶心呕吐等症状，患者免疫功能严重下降，短时间内即可引起全身恶病质，严重影响患者生命质量[1]。及时控制恶性腹水发展对提高患者机体免疫功能，改善患者生命质量，延长生存期意义重大。腹腔灌注化疗是西医常用治疗手段，但化疗药物对癌细胞选择性低，对机体正常组织及细胞也会造成不同程度损伤，胃肠道及骨髓抑制等不良反应明显[2]。中医认为，脏腑功能失调是引发本病的主要病机，脾肾阳虚，引起水湿不化，致水停腹中致病。有研究显示，温阳利水法联合腹腔灌注化疗可明显改善脾肾阳虚型癌性腹水患者机体免疫功能，疗效较好[3]。我们采用温阳利水方外敷治疗晚期肿瘤恶性腹水患者取得较好的临床治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2017年4月新疆医科大学第四附属医院收治的晚期肿瘤恶性腹水患者86例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组43例。观察组中男23例，女20例;平均年龄（53.2±4.7）岁;癌症类型：肝癌13例，胃癌10例，肺癌7例，卵巢癌5例，大肠癌3例，胰腺癌2例，胆管癌1例，其他2例。对照组中男19例，女24例;平均年龄（51.9±4.1）岁;癌症类型：肝癌11例，胃癌8例，肺癌8例，卵巢癌4例，大肠癌4例，胰腺癌3例，胆管癌2例，其他3例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 均符合《内科学》（第6版）[4]中晚期恶性肿瘤诊断标准，且经细胞学或病理组织活检确诊，且经超声检查结合《简明腹水诊断学》[5]证实合并恶性腹水。中医诊断符合《中医内科学》[6]中相关诊断标准。

1.3 纳入标准 符合上述中西医诊断标准者;年龄20～70岁者;入组前6个月未接受放化疗、免疫治疗者;积极配合治疗者;签署了知情同意书者。

1.4 排除标准 预计生存期<3个月者;卡氏评分（KPS）<60分者;不能耐受腹腔穿刺者;合并皮肤病或伴有腹壁破损者;合并严重心、脑、肝、肾等脏器功能障礙或衰竭者;妊娠或哺乳期女性等。

1.5 脱落与剔除标准 治疗期间死亡者;中途退出研究者;临床资料不全者;失访者等。

1.6 治疗方法 2组患者均给予限制水钠摄入、口服利尿药及腹腔穿刺等常规治疗，对照组采用腹腔灌注化疗，给予顺铂注射液40 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g、呋塞米20 mg及地塞米松5 mg溶于800 mL生理盐水，腹腔注射，1次/周;观察组在此基础上给予温阳利水方外敷治疗，组方：黄芪、附子、茯苓、泽泻各30 g，桂枝、甘遂、牵牛子、炒白术各20 g，丁香、细辛、大腹皮、生姜、冰片各10 g，冰片研末，其余均制成颗粒。用法：医用乙醇将神阙穴周围擦洗干净，温开水将冰片粉末及制成的颗粒30 g溶解，调成糊状，涂抹在神阙穴周围8～10 cm，药物厚度约2 mm，医用纱布覆盖，胶布固定，6 h后将药物取下，1次/d。2组均连续治疗3个月后观察治疗效果。

1.7 观察指标 1）依据《中药新药临床研究指导原则》[7]相关证候量化评分标准评估2组患者治疗后中医症状改善情况，主要包括腹痛、腹胀、食少、纳呆、乏力、水肿6项，按无症状、轻、中、重度分别计0、2、4、6分。2）比较2组患者治疗前后腹水改善情况，包括腹围、体质量及1周后尿量，并采用腹部超声检测最大液性暗区缩小情况。3）采集患者治疗前后空腹静脉血3 mL于抗凝管中，采用流式细胞计数仪测定患者全血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞亚群比例，计算CD4+/CD8+。4）记录2组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准 依据WHO肿瘤药物疗效评价标准[8]评估2组患者治疗后临床疗效，完全缓解（CR）：腹水完全消失持续30 d以上，腹痛、腹胀等临床症状完全消失;部分缓解（PR）：腹水减少≥50%持续30 d以上，腹痛、腹胀等临床症状明显缓解;稳定（SD）：腹水减少25%～50%持续30 d以上，腹痛、腹胀等临床症状有所好转;无效（PD）：腹水无减少或增加，腹痛、腹胀等临床症状无改善，甚至加重;总缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料以百分率表示，采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗后观察组ORR为83.72%，明显高于对照组的67.44%（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者中医症状改善情况比较 与治疗前比较，治疗后2组患者腹痛、腹胀、食少、纳呆、乏力、水肿评分明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者腹水改善情况 与治疗前比较，治疗后2组患者腹围及最大液性暗区均明显减小，体质量明显下降，且观察组明显小于/低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;2组患者1周后尿量均明显增加，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者免疫功能比较 与治疗前比较，治疗后对照组患者全血CD3+比例及观察组CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均明显升高，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者全血CD8+比例明显降低，且明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者不良反应比较

治疗期间观察组出现恶心2例，呕吐1例，食欲下降2例，无其他明显不良反应，总不良反应发生率为11.63%;对照组出现骨髓抑制4例，脱发2例，恶心3例，呕吐1例，食欲下降2例，顽固性呃逆1例，腹泻3例，便秘1例，总不良反应发生率为39.53%。观察组总不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

恶性腹水多因晚期恶性肿瘤腹腔内转移，细胞扩散到腹膜或癌性浸润引起，预后极差，1年生存率<10%[9]。西医常采用腹腔穿刺、腹腔静脉分流及腹腔灌注等手段，但有其局限性，不良反应明显，如顺铂具有明显的肾毒性及消化道不良反应，且易复发[10]。恶性腹水与中医学中“鼓胀”类似，古语曰“心腹满，旦食则不能暮食……名为鼓胀……有时有复发者何也？此饮食不节，故时有病也”。中医理论认为，本病病变部位涉及多个脏腑，长久损耗脾肾阳气，致运化不利，水湿内停;肾阳不足，致水湿泛滥;此外，脏腑功能失调，气血津液运行受阻，以至毒聚水停、气滞血瘀，长此以往血、气、痰、瘀在体内堆积，五脏俱损，引发该病[11]。因此，及时控制腹水继续发展或消除腹水成为治疗该病的当务之急。

邢枫等[12]认为，恶性腹水与肺、脾、肾等功能失调，水湿不化有关，治宜温阳健脾利水。晚期肿瘤恶性腹水患者多伴有胃纳欠佳，口服药物吸收利用较差，因而采用中药外敷不失为一种有效的治疗途径。吴驻林等[13]采用中药外敷脐灸辅助治疗恶性腹水，疗效较好，且无明显不良反应。本研究中所用的温阳利水方中黄芪补气健脾，利水消肿;附子可通三焦、散阴霾，善启动下焦气化，补命门真火，以散寒镇痛、温经助阳;附子与桂枝合用，可增强宣通阳气，加速利水的功效;甘遂与牵牛子逐水力强，二者均是治疗腹水的要药;茯苓、泽泻为除湿圣药，配伍白术，培土利水;丁香与细辛配伍，可温散水饮，调和脾胃;大腹皮利水消肿;生姜温中散寒，既能佐附子温阳散寒，又能增强白术、茯苓水湿宣散之功效;冰片通诸窍，散郁火，消肿止痛;诸药合用，共奏健脾益气、利水消肿、祛瘀逐水之效[14-15]。神阙穴是任脉重要穴位之一，任脉主要调节津液及全身血液，为阴脉之海，脐周围皮肤薄，毛细血管分布较多，药物透皮吸收好，生物利用度高[16]。研究显示，温阳利水法联合腹腔灌注化疗可明显改善癌性腹水患者中医证候，其缓解率及稳定率优于单独腹腔灌注化疗，且安全高好[17]。本研究结果显示，治疗后观察组ORR明显高于对照组，治疗后2组患者腹痛、腹胀、食少、纳呆、乏力、水肿评分均明显低于治疗前，治疗后2组患者腹围及最大液性暗区均明显减小，体质量明显下降，且观察组明显小于/低于对照组;1周后尿量均明显增加，且观察组明显高于对照组。不良反应方面，观察组不良反应发生率明显低于对照组。结果提示温阳利水方外敷治疗晚期肿瘤恶性腹水患者可明显改善患者腹痛、腹胀等中医症状，改善腹水情况，提高整体治疗效果，且安全性较高。

晚期肿瘤患者机体免疫功能低下或处于免疫功能失衡状态，而放化疗治疗对患者免疫功能会有不同程度的影响，且由于化疗药物选择性低，可破坏机体正常细胞，导致机体免疫功能可进一步降低。现代药理学研究显示，黄芪主要成分黄芪多糖对机体免疫功能有明显的改善作用，茯苓有效成分茯苓多糖可增强免疫抑制小鼠的免疫功能[18-20]。本研究發现，与治疗前比较，治疗后对照组患者全血中CD3+比例及观察组CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均明显升高，且观察组明显高于对照组;观察组患者全血中CD8+比例明显降低，且明显低于对照组。提示温阳利水方外敷联合腹腔灌注化疗对晚期肿瘤恶性腹水患者机体免疫功能的改善作用优于单独腹腔灌注化疗。

综上所述，温阳利水方外敷治疗晚期肿瘤恶性腹水患者可明显提高机体免疫功能，改善中医症状及腹水情况，提高整体治疗效果，安全性高。

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（2019-08-09收稿 责任编辑：杨觉雄）