基于临床试验注册信息分析中医药真实世界研究现状

王辉 胡海殷 季昭臣 庞稳泰 刘春香 郑文科 杨丰文 张俊华

摘要 基于中國临床试验注册中心平台（ChiCTR）的注册信息，对中医药真实世界研究现状进行分析。方法：检索中国临床试验注册中心网站（www.chictr.org.cn），以实用性临床试验、实效性临床试验、回顾性数据研究、队列研究、登记数据库、电子病历、集中监测、真实世界、注册研究、注册登记、登记研究为检索词，收集中医药相关真实世界研究信息。按照纳入排除标准筛选文献，并提取研究注册年份、研究目的、研究类型、申办单位、研究对象、样本量、干预措施、评价指标等数据，采用描述性分析方法。结果：检索获得761个研究信息，筛选后纳入中医药真实世界研究92个，总样本量2 466 311例，多为前瞻性研究;以评价有效性为目的的研究74个，评价安全性的集中监测研究18个;研究申请注册单位以北京为主;干预措施主要为中药注射剂和口服类中成药，目标疾病以心脑血管疾病为主。结论：中医药真实世界研究呈增长趋势，应用于中医和中药相关措施的临床有效性和安全性评价领域，研究类型多为前瞻性观察研究。

关键词 真实世界研究;中医药;临床试验注册;观察性研究;队列研究;集中监测;有效性;安全性

Analysis of Real World Study of Traditional Chinese Medicine Based on Chinese Clinical Trial Registry

Wang Hui， Hu Haiyin， Ji Zhaochen， Pang Wentai， Liu Chunxiang， Zheng Wenke， Yang Fengwen， Zhang Junhua

（Evidence-based Medicine Center， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China）

Abstract Objective：Based on the registration information of Chinese clinical trial registry center platform（ChiCTR）， this paper analyzed the research status of traditional Chinese medicine in the real world.Methods：The website of Chinese Clinical Trials Registry Center（www.chictr.org.cn）was searched.Practical clinical trials， actual clinical trials， retrospective data studies， cohort studies， registration databases， electronic medical records， centralized monitoring， real world， registration studies were used as search terms to collect real world research information related to traditional Chinese medicine.Literature was screened according to inclusion and exclusion criteria， and data such as research registration year， research purpose， research type， bidding unit， research object， sample size， intervention measures， evaluation index， etc.were extracted and descriptive analysis method was adopted.Results：A total of 761 research information was retrieved and 92 real world studies of traditional Chinese medicine were included after screening， with a total sample size of 2466311 cases， mostly prospective studies; 74 studies aimed at evaluating effectiveness and 18 centralized monitoring studies to evaluate safety.Beijing is the main research application registration unit.Intervention measures are mainly traditional Chinese medicine injections and oral Chinese patent medicines， and the target diseases are mainly cardiovascular and cerebrovascular diseases.Conclusion：The real-world study on traditional Chinese medicine is on the increase.It is applied to the clinical effectiveness and safety evaluation of traditional Chinese medicine and related measures.The research types are mostly prospective observation studies.

Key Words Real world study; Traditional Chinese medicine; Registration of clinical trials; Observational research; Cohort study; Centralized monitoring; Effectiveness; Safety

中图分类号：R2-03文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.007

真实世界研究（Real-world Study，RWS），是当前医药领域的热点。综合国内外的权威信息，可以认为RWS是在真实的临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，用以评价某种干预措施或暴露因素对健康影响的研究[1-2]。RWS研究类型以观察性研究为主，也可以是实效性临床试验[2]。真实世界研究强调综合利用多种数据，如电子医疗记录、医疗保险理赔数据、药品相关数据、疾控機构数据（大数据网络）等，具有研究规模大，证据资源丰富，外部真实性好等特点[3-4]。2016年美国国会通过的《21世纪治愈法案》（21st Century Cure Act，21CCA）中，提出要重视“利用真实世界证据”[5];2017年，美国FDA正式发布了《真实世界研究证据支持医疗器械管理决策》的指导文件[6]，随后2018年又发布了《真实世界证据计划框架》（Framework for FDA′sReal-World Evidence Program）[7]。国内针对真实世界研究也出台了相关的政策文件，2019年我国药品审评中心发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》[2]。近年来利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发领域备受关注的热点问题。

真实世界学术团体纷纷成立。2017年，中国循证医学中心联合相关机构共同发起成立了中国真实世界数据与研究联盟[8]，并举办了2届真实世界数据与研究大会。2018年12月，世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会成立[9]，已召开2届学术年会。2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会成立，旨在构建中医药真实世界研究关键方法体系，推动研究规范开展和证据的合理应用[10]，举办了首届中医药真实世界研究学术大会。

中医药是我国最早引入并开展RWS实践的领域。为了分析RWS研究现状和问题，更好推动RWS在中医药研究中的应用，本研究基于中国临床试验注册中心平台注册的研究信息，进行全面的分析，以期对中医药真实世界研究的开展提供基线数据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以中国临床试验注册中心网站（www.chictr.org.cn）为检索平台，检索时间从建库截至2019年11月7日，检索词包括：实用性临床试验、实效性临床试验、队列研究、回顾性数据研究、登记数据库、电子病历、集中监测、真实世界、注册研究、注册登记、登记研究等。

1.2 纳入标准 1）研究类型为观察性研究、实效性临床试验;2）研究评价的关于措施为中成药、方剂、饮片、针灸等，也包括其他中医适宜技术;3）疾病类型及评价指标不做限制。

1.3 数据的规范与数据库的建立

由2名评价者独立阅读注册信息，排除不符合纳入标准的研究，交叉核对，确定纳入的研究后，提取资料，再次交叉核对，保证数据提取的准确性。如遇分歧，经讨论解决。

采用预先设计的Excel表格对纳入文献进行资料提取，主要内容包括：注册号、注册题目、试验设计、申办方、注册时间、经费来源、干预措施、研究对象、样本量、注册状态、研究实施时间、结局指标等。

1.4 数据分析

根据注册信息的内容，提取对应详细资料后，对相关参数进行描述性统计分析。

2 结果

本次检索共获取研究761个，查重后剩余295个，排除非中医药相关研究374个，最终纳入中医药真实世界研究92个。纳入研究基本信息按照有效性研究和安全性研究分别列表，具体见表1和表2。

3 注册研究年度分布

中医药真实世界研究历年注册数量如图1所示，2007年起有研究者进行注册，2019年注册数量最多，达24个研究;过去10余年间，注册数量呈总体上升趋势。

4 研究信息及研究设计情况

中医药真实世界研究的研究设计类型及注册数量。见表3。研究类型方面，以观察性研究为主，有68个研究，其中18个是以安全性为目的集中监测研究;临床干预性试验有24个。

5 研究申请方及资助情况

92个研究共涉及46个单位。研究申请注册单位的属地以北京、天津、广州为主，研究单位多是在中医药研究方法学有一定积累并积极实践的单位，也体现了中医药真实世界研究的聚集性;具体研究申请单位情况见表4。从经费来源看，相关研究课题或基金支持开展的研究有48个，企业资助的研究29个，自筹经费或无经费支持研究15个。

6 干预措施情况

92个注册研究中，干预类型主要包括：口服类中成药38个，中药注射剂17个，经方、治法类干预24个，针灸11个，中医康复类2个。干预措施情况分类统计见表5。

7 疾病分布

92个注册研究中，除18个安全评价研究外，74个研究共涉及11个疾病类型，中医证侯2个。将研究对象按疾病类型划分，心脑血管疾病（n=9）、呼吸系统疾病（n=5）、妇科疾病（n=4）研究相对较多。研究对象情况分类统计见表6。

8 样本量情况

92个注册研究的样本总量达2 466 311例。样本量区间及研究数量见表7。样本量在1 000例以下的研究数量最多，达46个（50%）;其次是1 000

9 小结

随着RWS总体呈上升趋势，中医药相关的标准和规范也陆续制定，中华中医药学会中医药标准化网站显示，2017年5月，基于中医真实世界研究的特点和我国的实际情况，刘保延教授等牵头撰写了《中医药真实世界临床研究技术规范》团体标准[11-12]，内容涵盖研究方案设计、临床病历信息采集、数据分析、质量控制、数据安全以及数据共享等各个环节;2018年11月，谢琪、刘春、刘保延教授等牵头起草的中华中医药学会团体标准《中医真实世界数据采集操作规范》完成[13];2017年9月，谢雁鸣教授等专家起草了《中成药临床安全性监测总结报告规范》[14]。2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会发布了《中国中成药真实世界研究技术指导原则》征求意见稿。此外，2019年中国真实世界数据与研究联盟（ChinaREAL）在《中国循证医学杂志》上刊登了系列真实世界数据与研究技术规范，以解决如何基于真实世界数据建立研究型数据库和基于这些研究数据如何开展治疗结局的评价问题，为构建真实世界数据体系提供了参考依据[15-19]。

本文对中国临床试验注册库中相关的真实世界研究进行了检索和统计，可见真实世界研究以前瞻性研究为主，数据多来自于临床实践，而缺乏基于数据库开展的相关研究。企业支持的研究达到三分之一，可以反映出药企对真实世界研究的重视。然而，由于提取数据信息的有限性，不能够深入了解研究具体的样本量估算、统计方案和疗程等问题，数据检索的来源也会对数据的统计产生一定的偏倚。

本文基于中国临床试验注册平台进行检索和数据分析，可能漏掉在国外或其他平台注册了研究信息。国内有学者对中医领域真实世界研究文献进行了分析，最终纳入分析373篇文献[20]，对比本次检索的研究数量存在较大的差别，分析可能存在的原因如下：1）有大量的RWS没有进行方案注册;2）有一些研究注册在其他平台，或者其他渠道进行方案公开。RWS属于临床研究范畴，应该按照伦理学相关要求，研究开始前在公共平台进行方案注册，保障研究透明化，提高研究质量。

参考文献

[1]Sherman R E，Anderson S A，Dal Pan G J，et al.Real-world evidence-what is it and what can it tell us？[J].N Engl J Med，2016，375（23）：2293-2297.

[2]国家药品监督管理局药品审评中心.关于公开征求《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》意见的通知[EB/OL].[2019-05-29].http：//www.cde.org.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=314865.

[3]中国临床医学真实世界研究施行规范专家委员会.中国临床医学真实世界研究施行规范[J].中华实验和临床感染病杂志，2017，11（6）：521.

[4]Robson C.Real world research （3rd Edn）[M].John Wiley & Sons Ltd，United Kingdom.2011.

[5]H.R.34，114th Cong.： 21st Century Cures Act （2015-2016）.[2016-12-13].https：//www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34.

[6]U.S.Food and Drug Administration.Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decisions-Making for Medical Devices： Guidance for Industry and Food and Drug Administration staff[EB/OL].[2017-08-31].http：//www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm513027.pdf.

[7]FDA.Framework for FDA’s Real-World Evidence Program[EB/OL].[2018-11].https：//www.fda.gov/media/120060/download.

[8]孫鑫，谭婧，王雯，等.建立真实世界数据与研究技术规范，促进中国真实世界证据的生产与使用[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：755-762.

[9]首届世界中医药科技大会暨中医药国际贡献奖（科技进步奖）颁奖大会在杭州召开——聚焦新时代中医药科技创新与国际合作[J].世界中医药，2019，14（1）：4-7.

[10]王雪.中国中药协会真实世界研究专业委员会成立[EB/OL].[2019-10-17].http：//www.xinhuanet.com//video/2019-10/17/c_1210316160.htm.

[11]《中医药真实世界临床研究技术规范》等3项团体标准立项公告[EB/OL].[2017-05-02].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/tzgg/201705/872a650f4a664d2fabbfb83314450876.shtml.

[12]关于《中医真实世界研究技术规范》团体标准公开征求意见的通知[EB/OL].[2017-10-16].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/bzhsj/201710/9e252d66422c481993f02080cc45410f.shtml.

[13]关于中华中医药学会团体标准《中医真实世界数据采集操作规范》公开征求意见的通知[EB/OL].[2018-11-20].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/bzhsj/201811/54f094a6fc764087b633e258ea42ea2e.shtml.

[14]关于《中成药临床安全性监测总结报告规范》团体标准公开征求意见的通知[EB/OL].[2017-09-27].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/bzhsj/201709/cdc81e558c3641fc871b4b7ca48ff24f.shtml.

[15]王雯，高培，吴晶，等.构建基于既有健康医疗数据的研究型数据库技术规范[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：763-770.

[16]谭婧，彭晓霞，舒啸尘，等.患者登记数据库构建技术规范[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：771-778.

[17]彭晓霞，舒啸尘，谭婧，等.基于真实世界数据评价治疗结局的观察性研究设计技术规范[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：779-786.

[18]高培，王杨，罗剑锋，等.基于真实世界数据评价治疗结局研究的统计分析技术规范[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：787-793.

[19]溫泽淮，李玲，刘艳梅，等.实效性随机对照试验的技术规范[J].中国循证医学杂志，2019，19（7）：794-802.

[20]陈吉，孙月，布优祥，等.中医领域真实世界研究现状分析[J].中国循证医学杂志，2018，18（11）：1216-1223.

（2019-11-10收稿 责任编辑：徐颖）