基于抗炎机制的小檗碱防治多囊卵巢综合征相关子宫内膜癌的研究进展

刘思邈 沈影 李佳 韩凤娟

中图分类号 R737.33 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）16-2294-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.26

摘 要 目的：为小檗碱用于防治多囊卵巢综合征相关子宫内膜癌提供参考。方法：以“炎症”“多囊卵巢综合征”“子宫内膜癌”“小檗碱”“Inflammation”“Polycystic ovarian syndrome”“Endometrial cancer”“Berberine”等为关键词在PubMed、中国知网、万方、维普等数据库中，组合查询2000-2018年发表的相关文献，对有关炎症与多囊卵巢综合征、子宫内膜癌的相关性以及小檗碱抗炎作用机制进行整理和分析。结果与结论：共检索到相关文献289篇，其中有效文献32篇。炎症、多囊卵巢综合征与子宫内膜癌三者之间有着明显的相关性，炎症是多囊卵巢综合征患者罹患子宫内膜癌重要的危险因素，抑制炎症因子的表达可能成为防治多囊卵巢综合征诱发子宫内膜癌的靶点之一。小檗碱可以抑制炎症因子的过度表达，改善胰岛素抵抗，从而降低多囊卵巢综合征患者进展为子宫内膜癌的风险。因此，探讨小檗碱干预炎症防治多囊卵巢综合征患者发生子宫内膜癌具有重要的临床意义，可为指导多囊卵巢综合征患者临床治疗和预防子宫内膜癌提供理论依据。

关键词 炎症;多囊卵巢综合征;子宫内膜癌;小檗碱

早在1957年，就有报道指出多囊卵巢综合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者发生子宫内膜癌（Endometrial cancer，EC）的几率高达37%[1]。Fauser BC等[2]在欧洲/美国人类生殖与胚胎学协会第三届共识讨论会上提出，PCOS相关EC的高危风险正逐年增加，且呈现上升趋势。对已有的中药及中药单体研究发现，运用小檗碱（Berberine，BBR）调控炎症因子阻止PCOS发展为EC已成为当前研究的热点[3]。一方面，PCOS可通过炎症反应诱发EC。多数观点认为，炎症可以通过各种炎症因子导致恶性肿瘤的发生，甚至流行病学上与炎症无关的肿瘤也呈现出炎症细胞和炎症因子的特征[3]，抑制炎症因子靶点的治疗方法已成为预防PCOS发展为EC的重点和研究方向[4]。另一方面，BBR对PCOS有良好的改善作用并对其伴随的慢性炎症有明显的抑制作用。有研究显示，BBR主要通过调控肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）等前炎症因子来发挥抗炎活性[5]，深入研究BBR的抗炎作用，能够为其应用于临床治疗PCOS提供进一步的科学依据。由于EC早期可以治愈，因而早期诊断、早期治疗PCOS，预防PCOS发展为EC尤为重要。为此，笔者以“炎症”“多囊卵巢综合征”“子宫内膜癌”“小檗碱”“Inflammation”“Polycystic ovarian syndrome”“Endometrial cancer”“Berberine”等为关键词，在PubMed、中国知网、万方、维普等数据库中组合查询2000-2018年发表的相关文献。结果，共检索到相关文献289篇，其中有效文献32篇。并据此从炎症角度对BBR防治PCOS相关EC的研究进展进行综述，旨在为BBR应用于防治PCOS发展为EC提供参考。

1 炎症、PCOS、EC三者之间的关系

1.1 炎症与PCOS

现代研究表明，慢性炎症反应可能是PCOS与其引发相关代谢疾病的中间环节。Deligeoroglou E等[6]研究发现，PCOS患者的C反应蛋白（CRP）水平较非PCOS患者高96%，且其他炎症因子也均有不同程度的升高。Kelly CC等[7]研究表明，PCOS 患者的外周血、颗粒细胞、卵泡液、卵巢组织、脂肪细胞和子宫内膜细胞均处于低度慢性炎症状态，并且认为这种状态是导致PCOS患者并发胰岛素抵抗（IR）和EC的风险之一。在脂肪因子研究方面，PCOS伴肥胖患者体内具有抗炎、增加胰岛素敏感作用的脂联素水平较 PCOS 非肥胖患者明显降低，而能降低胰岛素敏感性的抑制素水平明显升高[8];Pawelczak M等[9]研究则发现，肥胖或超重的青少年PCOS患者血清 TNF-α水平有所上升。如果排除肥胖这一因素，PCOS 患者体内仍存在TNF-α水平显著上升的情况，说明 PCOS 患者本身即存在炎症反应[10]，但PCOS伴肥胖患者更易发生IR。上述研究均提示，PCOS 患者体内存在慢性低度炎症反应。

1.2 炎症与EC

流行病学数据表明，慢性炎症是诱发EC的危险因素之一，与肿瘤的发生发展和转移密切相关[11]。由于PCOS 患者子宫内膜长期处于低度慢性炎症状态，有证据证实，TNF-α是联系炎症和EC的重要介质，可使炎症因子在子宫内膜微环境中过度表达，进而促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移[4]。在正常的月经周期变化中，子宫内膜的增长类似炎症创伤愈合，在愈合的过程中存在肉芽组织形成及炎症细胞浸润的生理特点，但在EC患者体内，炎症细胞将释放大量TNF-α，导致炎症细胞侵入及新生血管形成，进而促进EC上皮细胞的增殖及浸润生长[3]。相关研究证实，肥胖、PCOS和糖尿病患者在子宫内膜炎症因子的作用下，受到炎症机制的直接影响进而引发EC，一方面，炎症细胞释放炎症因子促进细胞以较快的速度增殖和分化，最终转化为癌细胞;另一方面，炎症因子对EC肿瘤微环境中炎症的发生起着至关重要的作用，其能激活促炎癥的其他因素，共同促进EC的进展，且细胞因子中集落刺激因子1（CSF-1）、TNF-α及其下游的IL-6表达水平与患者总生存期呈负相关[12]。

1.3 PCOS与EC

目前，IR和肥胖是PCOS诱发EC的两大危险因素，但IR与肥胖的产生均与炎症息息相关[9]。在IR患者中，无论子宫内膜正常与否，子宫内膜中均有胰岛素受体调控子宫内膜的增生分化，提示IR及其继发的高胰岛素血症可促进EC的发生发展[13]。刘子瑜等[14]为探讨血清胰岛素水平及IR与EC发生的关系，研究了88例EC患者空腹血糖、IR指数、卵泡刺激素、雌二醇等指标变化情况，结果显示，血清胰岛素水平的升高与EC的患病风险呈现明显的正相关，表明控制IR、降低胰岛素水平，可能会降低患EC的风险（P<0.05）。在PCOS伴肥胖患者中，其血清中脂联素水平较低，而脂联素具有多通路、多靶点调节糖脂代谢、改善IR、抗炎、抗肿瘤等作用，脂联素的缺乏，使PCOS患者体内长期处于糖脂代谢紊乱、IR、炎症等状态，增加了患EC的风险。此外，脂联素具有抑制新生血管形成的功能，其水平的降低也削弱了其抗肿瘤的作用，从而促进EC的发生[15]。

由此可见，PCOS患者长期处于慢性炎症状态，此时机体释放的大量炎症因子成为联系炎症和EC的重要介质，最终引发PCOS相关代谢疾病及EC，而机体的这种炎症状态贯穿疾病的始终。因此，从控制炎症角度探索BBR防治PCOS诱发EC具有重要意义。

2 BBR防治PCOS诱发EC的作用机制

BBR是黄连和黄柏的主要有效成分，临床上以其干燥根茎入药，BBR作为抗菌药在临床长期用于解热、解毒、抗肠道细菌感染，现常用于代谢性疾病、抗肿瘤、抗微生物、抗心律失常、降血脂、降血糖、抗炎、镇静催眠等多种疾病的辅助治疗，临床疗效显著[16-19]。现代药理学研究证实，炎症对肿瘤细胞的生长和转移起到了至关重要的作用，BBR能够抑制炎症反应，从而改善疾病引起的组织病理学改变[16];同时，BBR还可改善IR，减少EC发生的主要危险因素，从而显著降低PCOS患者发生EC的风险[17]。

2.1 通过发挥抗炎活性防治PCOS诱发EC

BBR作为从植物中提取的生物碱，具有较强的抗炎、抗癌等生物活性，临床上可应用于PCOS、IR、EC等疾病的辅助治疗。慢性炎症反应可促进PCOS及其并发症的发生和发展。有研究表明，BBR在体内外均能发挥抗炎作用，其主要通过减少前炎症因子如TNF-α、IL-6、CRP等和急性时相蛋白的水平而发挥抗炎活性，因此BBR的抗炎活性对PCOS治疗及其并发症的预防具有关键作用[20]。一项体外试验通过采用脂多糖（LPS）诱导小鼠巨噬细胞，结果显示，BBR浓度为1.0 mg/mL时有较好的体外抗炎作用，其机制可能与BBR通过抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞炎症因子的释放，下调细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2蛋白磷酸化水平，减少蛋白磷酸化降解和抑制蛋白表达等环节有关[3]。另有体内研究发现，在腹腔严重感染状态下，给予BBR灌胃预处理的大鼠血浆中促炎细胞因子的含量较对照组明显降低，而具有免疫抑制作用的抗炎细胞因子的含量则显著升高，也证实了BBR的抗炎作用[21]。此外，BBR对巨噬细胞参与的炎症反应具有较强的抗炎作用，其机制主要通过抑制核因子（NF）-κB活性来减少炎症因子IL-1、IL-6和TNF的分泌，从而发挥抗炎作用[22]。

2.2 通过改善IR防治PCOS诱发EC

已有研究证明，PCOS患者发展为EC与长期IR及机体炎症状态密切相关，而BBR可以干预胰岛素信号通路，增加胰岛素敏感性，预防域蛋白3依赖性炎症反应和代谢紊乱，有改善IR的潜力[23]。在体外试验研究中，张敬升等[24]发现，BBR的抗炎活性可增加胰岛素的敏感性。该研究用高糖和胰岛素联合诱导Hep G2细胞发生IR，结果显示在给予BBR处理的IR模型Hep G2 细胞中，BBR具有显著的改善作用，其能够显著减少炎症因子的产生，使胰岛素信号通路得到恢复。郭超[25]研究表明，巨噬细胞浸润可进一步干预胰岛素信号的正常转导，使靶组织对胰岛素的敏感性降低，胰岛B细胞代偿性地产生更多的胰岛素，导致血胰岛素水平升高，而BBR能够在抑制脂肪组织巨噬细胞数量的同时抑制炎症信号通路，增加胰岛素的敏感性。有动物实验研究表明，BBR应用于高脂饮食诱导的肥胖小鼠，可改善肥胖小鼠的糖耐量异常，降低其内脏脂肪含量及血清主要炎症因子 TNF-α、 IL-6水平，表明BBR能够通过减少肥胖小鼠炎症因子的分泌，改善其IR和糖代谢异常[26]。在临床研究中，2型糖尿病患者经BBR治疗后，血清 IL-6、CRP、TNF-α水平均较治疗前降低，血清 IL-10、人脂联系（ADPN） 水平则显著升高，说明BBR能够减轻2型糖尿病患者体内的炎症反应，改善糖脂代谢及IR[27]。

2.3 通过调控炎症信号通路降低PCOS诱发EC的风险

因PCOS患者体内缺乏孕激素，子宫内膜长期受到雌激素的作用，使得子宫内膜容易过度增殖进而引发子宫内膜病变;此外，子宫内膜存在大量的胰岛素受体，而BBR可增加胰岛素敏感性，抑制细胞过度增殖，调控甾体激素的合成、内膜癌变等信号分子，从而避免了PCOS发展为EC[28]。Wang Y等[29]研究表明，BBR可通过miR-101/COX-2/PGE2信号途径抑制EC肿瘤生长和转移，表明BBR可能成为治疗EC的潜在抗癌药物，并提示抗炎可能成为预防和治疗EC的新途径。BBR在妇科肿瘤方面已有大量研究，主要集中在EC、宫颈癌、卵巢癌等方面[15]。体外研究显示，BBR主要通过阻断细胞核因子NF-кB抑制其下游因子子宫内膜IL-8的产生，促进Ishikawa细胞凋亡，将细胞阻滞在G0/G1期，进一步抑制EC的浸润和转移[30]。鲁周南等[31]研究表明，BBR能够抑制非激素依赖型EC HEC-1A 细胞株的增殖、迁移，促进该细胞凋亡，并且低浓度的BBR能将细胞阻滞在 G0/G1期，初步明确了BBR具有抑制非激素依赖型EC的作用。目前，一些抗炎药物已在临床上用于辅助抗癌治疗，但BBR与传统非甾体类抗炎药不同，其具有整体调节的优点，可通过抑制NF-κB信号通路来调节炎症因子的表达水平，在减轻代谢异常、抑制腫瘤恶性进程等方面表现出令人满意的效果[32]。

3 结语

目前，PCOS的病因至今尚不完全清楚，在多种病理因素共同作用下，其诱发EC的发病机制主要为IR，IR与炎症因子在疾病的发生、发展过程中相互作用，从而促进PCOS患者发生EC及转移。BBR主要通过调节炎症因子发挥抗炎作用，这可以作为阻止PCOS发展为EC的新的靶标，即通过调节炎症因子来改善PCOS及相关并发症。因此，关于BBR调节炎症因子的研究将有助于揭示其阻止PCOS发展为EC的作用机制。尽管BBR具有药理作用广泛、副作用小等诸多优点，但目前其上市的相关制剂对肠道以外的疾病存在吸收差、生物利用度低的问题，从而制约了其临床应用范围。故在今后的工作中应进一步加强对BBR新剂型产品的开发研究，相信随着对其临床新剂型研究工作的不断深入，其在EC的辅助治疗中将发挥更大的作用。另外，BBR通过调节炎症因子控制PCOS诱发EC的相关研究值得扩展到其他中药，相信在不久的将来，会找到连接PCOS及其并发症与炎症的枢纽，中医药调节炎症因子及相关疾病也会成为治疗的新方式。

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（收稿日期：2019-04-17 修回日期：2019-07-10）

（编辑：孙 冰）