克林霉素磷酸酯注射液有关物质的工艺影响因素探究

汪林春

摘要：目的：通过工艺条件的筛选，确定克林霉素磷酸酯注射液有关物质的影响因素并加以控制以降低有关物质含量。方法：分别考察20、25、30、35、40℃的配制温度；10%氢氧化钠溶液2000、1500、1000、500、250ml/min滴加速率；含量在94%-101%；pH在6.3-7.0的四种不同工艺条件对克林霉素磷酸酯注射液有关物质的影响。结果：随配制温度的升高，有关物质升高，从20摄氏度升至40摄氏度，有关物质呈上升趋势；随10%氢氧化钠溶液滴加速率从2000ml/min降至250ml/min，有关物质呈下降趋势；在94%-101%范围内，随着含量的升高，有关物质呈上升趋势；当pH在6.4-7.0范围内，随着pH升高，有关物质无显著变化。结论：配制温度、10%氢氧化钠溶液加入速率、含量变化等因素对克林霉素磷酸酯注射液有关物质有显著影响。

关键词：克林霉素磷酸酯注射液；有关物质；工艺条件

【中图分类号】186.3 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）02-150-02

前言

克林霉素是由林可霉素 7 位羟基替换为氯原子而形成的产物， 克林霉素进一步合成而得克林霉素磷酸酯[1]， 故克林霉素磷酸酯中可能含有林可霉素、克林霉素等有关物质[2]。由于克林霉素磷酸酯抗菌活性及吸收速度均较克林霉素好，且作用持久，因此其注射液广泛用于临床.但在开发克林霉素磷酸酯注射液的过程中， 我们发现其液体制剂的性质不稳定， 工艺条件对克林霉素磷酸酯的有关物质及降解产物影响较大， 因此需对生产工艺条件严格加以控制，进一步深化对克林霉素磷酸酯注射液的工艺和质量控制的研究，使之安全性好，工艺稳定。

1 检验

1.1仪器与试药

1.1.1药品及试剂

1.1.1.1药品

1.1.1.2试剂

1.2 色谱柱

1.3 主要仪器

1.4 分析方法[3]

1.4.1 有关物质

1.4.1.1 色谱条件：

1.4.1.1.1 流动相

1.4.1.1.2 色谱柱 十八烷基键合硅胶柱（4.6mm×250mm，5μm）

1.4.1.1.3 波长 210nm

1.4.1.1.4 流速1.2ml/min

1.4.1.1.5 柱温40℃

1.4.1.2 供试品溶液的配制：精密量取样品1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。

1.4.1.3 对照溶液的配制：精密量取供试品溶液3ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。

1.4.1.4 对照溶液（1）的配制：精密称取克林霉素磷酸酯对照品35.7mg，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。

1.4.1.5 克林霉素对照品溶液的配制：精密称取克林霉素对照品30mg，置20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。

1.4.1.6 林可霉素对照品溶液的配制：精密称取林可霉素对照品9mg，置15ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。

1.4.1.7 混合对照品溶液的配制：精密量取克林霉素对照品溶液2ml，林可霉素对照品溶液1ml，供试品溶液3ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度。

1.4.1.8 进样操作：精密量取供试品溶液、混合对照品溶液和对照溶液各50ul，分别注入液相色谱仪，按梯度洗脱法洗脱。

2 工艺条件筛选

2.1 配制温度对有关物质的影响

取克林霉素磷酸酯及辅料，其他条件不变，分别在冷却至20、25、30、35、40℃的注射用水中配制药液，考察温度对有关物质的影响。

2.2 氢氧化钠溶液滴加速率对有关物质的影响

取克林霉素磷酸酯及辅料溶解，用10%氢氧化钠溶液调节pH，其他条件不变，分别以2000、1500、1000、500、250ml/min滴加，考察滴加速率对有关物质的影响。

2.3 含量对有关物质的影响

取克林霉素磷酸酯及辅料溶解配制溶液，其他条件不变，将溶液含量分别配制为94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、101%，考察配制含量对有关物质的影响。

2.4 pH值对有关物质的影响

取克林霉素磷酸酯及辅料溶解配制溶液，其他条件不变，分别将pH调节至6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9，考察配制含量对有关物质的影响。

3 结果

3.1 配制温度对有关物质的影响

随配制温度，有关物质中单个最大杂质与杂质总量均呈上升趋势，在试验过程中发现将注射用水冷却置20℃等待时间更长，工艺难度增加且克林霉素磷酸酯在20℃时溶解较困难，药液易析晶，因此本产品温度控制在25-30℃更合适。

3.2 氢氧化钠溶液滴加速率对有关物质的影响

随配制速率的降低，有关物质中单杂与总杂均呈下降趋势，由于当滴加速率降至250ml/min时会延长配制时间，增加风险系数，因此，本产品10%氢氧化钠溶液滴加速率控制为500ml/min。

3.3 含量对有关物质的影响

在94%-101%范围内，随着含量的升高，有关物质中单杂与总杂均呈升高趋势，根据风险评估结果，本产品含量控制在95%-97%。

3.4 pH对有关物质的影响

在6.4-6.9范围内，随着pH值的升高，有关物质中单杂与总杂无显著变化，因此，在6.4-6.9范围内，pH值的改变对有关物质无显著影响，据文献介绍[]，当pH低于6.2时溶液易析晶[4]，当pH高于6.5时溶液易产生分解反应[5]，因此，本产品pH控制在6.3-6.5。

4 讨论

4.1 关于温度的选择

克林霉素是由林可霉素7位羟基替换为氯原子而形成的产物，克林霉素进一步合成而得到克林霉素磷酸酯。在开发克林霉素磷酸酯注射液的过程中，我们发现其液体制剂的性质不稳定，工艺条件，特别是温度条件对克林霉素磷酸酯的有关物质及降解产物影响比较大，当配制温度超过40℃时，有关物质总杂急剧上升，因此，配制温度必须适当降低以防止有关物质的升高给人体带来危害，但温度毕竟不能无限降低，当温度低于20℃时等待时间过长，增加了配制時间，提高了风险，工艺难度也相应增加，且克林霉素磷酸酯在低于20℃时溶解较困难，药液易析晶，所以选择25-30℃配制温度比较合理。

4.2 灭菌对有关物质的影响

克林霉素磷酸酯注射液属于热不稳定型液体制剂，灭菌对有关物质的影响较大，100℃灭菌是市面上常用的灭菌方法，而100℃灭菌可使有关物质升高10%左右，我公司采用的技术是非最终灭菌，吹灌封一体试技术，此项技术的优势是不用灭菌，采用除菌级装置进行过滤，大大降低了有关物质升高对人体造成危害的风险。

5 结论

配制温度、10%氢氧化钠溶液加入速率、含量变化等因素对克林霉素磷酸酯注射液有关物质有显著影响。

参考文献

[1]崔岚，尹芳，杨丽，颜铭，邹顺.国产克林霉素制剂相关信息分析与评价[J].中国药房，2015，26（16）：2287-2290.

[2]王海民，李芬，付建.克林霉素磷酸酯注射液灭菌工艺研究[J].山东化工，2015，44（09）：39-40.