住友F300E-2自动合成18F-FDG及质量控制

廖光星，何正中，李宁，杨鸿宇，肖国有，罗煜，姚忠强，李党生

广西医科大学附属肿瘤医院 核医学科，广西 南宁 530021

引言

18F-FDG 是目前应用最广泛的正电子放射性药物，是一种广泛应用于肿瘤研究和临床诊断的快捷灵敏的方法[1-8]。随着核医学的迅猛发展，正电子药物需求增加，正电子药物合成器目前广泛应用于药物生产企业和医疗机构。在国内，制备18F-FDG 所使用合成器主要有德国西门子、美国GE、国产合成器及日本住友的合成器（F300E 系列）等[9-16]。目前，国内关于F300E 系列合成器的研究报道比较少。本研究基于新安装的两批次合成18F-FDG 升级版合成器F300E-2，主要介绍F300E-2 的18F-FDG 制备流程及分析18F-FDG 产品质量控制结果，评价新仪器F300E-2 安装使用4 个月来设备性能的稳定性，并对F300E-2 全自动合成系统在合成18F-FDG 过程中所受的影响因素进行分析讨论，提高合成器合成效率。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器设备

医用回旋加速器（HM-10HC, 日本住友重机械工程株式会社），18F-FDG 合成器系统（F300E-2，日本住友重机械工程株式会社），活度计（CRC-25R，美国CAPINTEC），薄层扫描仪（TLC，Bio scan 公司，Mini-Scan），数字pH计（HI 系列，哈纳）。

1.1.2 试剂准备

重氧水（18O-H2O，上海重工），合成18F-FDG 专用套药试剂（东诚安迪科医药），色谱级乙腈（美国SIGMA 公司），硅胶板（德国默克）。

1.2 18F-FDG的制备

1.2.1 F300E-2准备

F300E-2 模块采用密闭式反应瓶，模块内部所有管线被固定在一块聚乙烯板上，使用卡套进行合成。卡套按厂家建议规定可以使用10 次，除安装新卡套外，每次合成前都要对卡套及反应管进行清洗和干燥，整个过程自动完成。F300E-2 合成模块在合成前要先进行自检，主要是检测合成管路是否畅通、是否有泄漏，纯化柱畅通和泄漏情况，加热和冷却装置及真空泵工作状态是否良好，确保合成前模块良好的工作状态。整个过程需要18 min。

1.2.218F-FDG的制备

采用住友HM-10HC 回旋加速器生产18F-，并回收于F300E-2 合成器的靶水回收瓶中，如图1 所示。靶水收集结束后，通过QMA 柱捕获18F-，这时合成器内置放射性探头RI1 可以估测18F-的活度，即电脑工作站生产记录Input F 值。捕获结束后，开始18F-FDG 合成，制备全过程共需29 min。

（1）18F-的洗脱和除水。用0.9 mL 的K2.2.2/K2CO3溶液将吸附在QMA 柱上的18F-淋洗至反应瓶，另一个放射性探头RI2 会定性监测洗脱到反应瓶中的18F-的活度。继续向反应瓶中加入0.3 mL 无水乙腈，冲洗V2-V13-反应瓶段管线残留水分，采用一步干燥法将反应瓶加热蒸干。

（2）三氟甘露糖的氟化反应。加入前体（三氟甘露糖20 mg 溶解于1.8 mL 无水乙腈）至反应瓶，在100℃、300 s 下进行亲核反应生成中间体1、3、4、6-四-O-乙酰基-2-18F-β-D-葡萄糖18F-FDG-(OAc)4；再次加热并启动真空泵，除去反应体系中的乙腈。

（3）18F-FDG-(OAc)4的水解。加入0.3 M NaOH 3 mL至反应瓶水解18F-FDG-(OAc)4，去除乙酰保护基团，生成最终产物18F-FDG 和一些杂质的混合物。

（4）18F-FDG 的纯化。水解完成后，得到18F-FDG 溶液按下列顺序进行纯化，水解产品依次通过IC-H 柱、PS-2柱及Al2O3柱，再用5 mL 水冲洗，最终产品过0.22 μm 无菌滤膜后进入无菌收集瓶。

1.3 18F-DG质量控制

根据最新药典2015 年版[17]相关规定，18F-FDG 注射液为无色澄明水溶液，放射性浓度不低于370 MBq/mL，pH值为5.0～8.0；核素纯度可由γ 能谱仪或半衰期测定法测定，γ 能谱图中主要光子的能量应为0.511 MeV 和可能会有的合成峰1.022 MeV，其半衰期测定值应在105～115 min 范围内。放射化学纯度遵照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取本品适量，点于硅胶G 薄层板上，以乙腈:水（95:5）为展开剂展开后晾干，用适宜的放射性检测器测定放射性分布，其Rf 值为0.4～0.6，其放射化学纯度应不低于90%。其他检测指标如K2.2.2（氨基聚醚）、细菌内毒素、残留溶剂和无菌检测必须符合药典相关测试法则规定。

2 结果

图1 F300E-2合成18F-FDG示意图

新安装住友18F-FDG 专用两批次合成器F300E-2 通过连续4 个月的18F-FDG 的合成测试共89 次，全自动合成成功率100%，合成18F-FDG 产率为42.80%～64.60%，其中91.01%批次合成产率超过55%，50.56%批次合成产率超过60%，合成效率较高。选取合成测试的前4 个F300E-2专用卡套的合成产率随使用次数的变化情况数据（图2），卡套安装后第1 次合成产率普遍偏低，主要原因为卡套刚刚安装时，由于卡套管线与合成器的接口刚刚对接，没有经过放射性药物合成热实验，整个合成系统稳定较差；从第2 次合成开始合成产率普遍较高，但随着卡套使用次数的增加18F-FDG 产率有下降趋势，使用次数超过10 次后产率数值波动较大，主要原因为卡套使用次数增多导致管线和反应瓶清洁度降低，固体杂质增多，且与电子阀门长期接触的管线容易受到破坏、泄气或者堵塞，从而影响产率或者合成失败，厂家建议卡套使用次数不应超过10 次。

图2 F300E-2专用卡套合成产率随使用次数变化情况

从合成后产品的质量控制结果可知，合成出来的18F-FDG注射液为无色透明澄清水溶液，药物体积为7 mL，浓度大于57 mCi/mL，pH 值范围：6.7～7.0。连续三批18F-FDG 无菌样品检测结果均符合药典标准规定，其中乙腈残留分别为0.011%、0.009%、0.010%；乙醇残留2 个样品均为0.01%，1 个样品未检出；丙酮未检出。

使 用 薄 层 扫 描 仪（TLC， 型 号：Mini-Scan） 对18F-FDG 放射化学纯度进行检测。某批次测定结果如图3所示，图3 中保留时间在0.458 min 处为18F-FDG 放射性峰，经过软件计算该批次18F-FDG 放射化学纯度为98.89%，主要杂质为游离的18F-，如图3 中保留时间在0.120 min 处的放射性杂质峰。经过89 次批次检测，各批次18F-FDG 放射化学纯度均大于98%。

通过活度计测试计算各批次18F-FDG 的放射隆核素半衰期，与其理论半衰期比较，从而评价其放射性核素纯度。半衰期计算公式为T1/2=ln(2)/λ，其中λ 为衰变常数，利用半衰期测定法计算得各批次18F-FDG 的放射隆核素半衰期数值分布于108～113 min 范围内。某批次测试结果如图4 所示，其中图4a 为指数拟合法计算得半衰期T1/2=112.135 min；图4b 为线性拟合法计算得半衰期T1/2=109.652 min。经过多次测试计算可知，线性拟合法计算半衰期所得值低于指数拟合法，且线性拟合法计算值更接近18F 理论半衰期109.77 min。

图3 18F-FDG放射化学纯度测试结果（2018.11.18）

图4 18F-FDG放射性核素纯度测试结果（2018.11.15）

3 讨论

住友18F-FDG 专用两批次全自动合成器F300E-2，主要特点在于每批次合成前先进行模块自检，通过自检可及时发现合成管路是否畅通、是否有泄漏、纯化柱是否畅通和泄漏、加热和冷却装置及真空泵工作状态是否良好等问题，保证合成前及时发现和解决问题，减少损失。F300E-2合成器一次可以安装2 批试剂套药和2 根纯化柱，通过外接控制器点击切换选择批次，不需打开模块箱即可合成两批18F-FDG，减少工作人员剂量照射量。整个合成过程为全自动模式，操作人员无法对合成进行干扰，符合操作规范生产要求。F300E-2 合成器的制备环境是全密封、无菌过程，合成试剂套药、稀释用灭菌注射用水等均由试剂厂家提供，试剂安装操作方便且套药内试剂不易与外界接触，保证生产用试剂的无菌状态。然而，F300E-2 合成器的自检、合成时间较长，导致前期准备时间增加，工作人员则需更早到岗做准备；合成时间较长导致衰变损失部分18F，从而使18F-FDG 产率降低。

本文基于F300E-2 合成器及其制备工艺流程，每天生产二批次，所有合成批次18F-FDG 合成产率值分布于42.80%～64.60%，其中91.01%批次合成产率超过55%，50.56%批次合成产率超过60%；进行18F-FDG 合成产量和质量测试及其质量控制，结果为所有批次18F-FDG 均符合设备设计及质量控制要求。但在使用过程中出现的问题，分析其原因：① 在F300E-2 自检中，如果合成器的门和卡套压合不好，容易出现V3、V9 泄露报警和V1、V6 泄露报警，同时QMA 和纯化柱安装不好，接口松动，也容易导致泄露报警，出现报警时，需开门重新安装卡套，检查卡套是否安放好及柱子接口有无松动等；② 在合成制备过程中，如果压缩空气压力不足或者卡套安装时，反应管没有充分插入底部加热套内，容易出现氟化时低压报警，合成失败的几率很大，反应管内有少量水及除水不完全，或者反应管内有固体杂质或清洗不好易导致氟化高压报警，18F-FDG产率降低；③ 有意或无意触碰了电脑界面上的强制停止按钮，再次点击可复位按钮，但是在合成18F-FDG 过程中点击强制停止按钮，复位后合成操作无法继续，当前批次合成必然失败，厂家提示启动合成程序后，鼠标建议放置于不易触碰的地方；④ 控制器电源中断、网线接口中断和设备本身问题导致的通信故障也是影响18F-FDG 合成的因素之一。在药物生产过程中，必须做到认真检查、规范操作和注意合成过程细节，才能尽可能提高合成药物的成功率和高产率。

4 结论

住友18F-FDG 专用两批次全自动合成器F300E-2 合成18F-FDG 产率高，合成器性能稳定。F300E-2 1 次安装试剂套药，不需要打开热室即可合成两批18F-FDG，减少工作人员剂量照射量，满足1 天生产两次药物的要求，实用性较强。所生产的18F-FDG 注射液质量控制指标均符合2015年药典的规定，连续三批无菌样品检测均达到标准要求，目前已经常规应用于PET/CT 检查并获得良好社会效益。