复方丹参滴丸对新发2 型糖尿病患者视网膜的影响

史保权,马荣炜,刘彩霞,王 培,刘 苔,沈 勇,王 锐

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病性微血管病变，是糖尿病较为严重的并发症，已成为成人致盲的主要原因之一。目前，我国糖尿病发病率呈逐年上升趋势，导致DR发病率也相应增高，严重影响患者生活质量并增加高额医疗费用。据统计，30%～50%的糖尿病患者伴有不同程度的DR，病程超过20年的2型糖尿病患者DR的发病率可高达80%[1]，且目前尚无有效治疗方法。患者视力减退甚至失明主要是由于视网膜的广泛出血、渗出、黄斑水肿、玻璃体出血、增殖性视网膜病变所致，因此，预防或延缓糖尿病性视网膜病变的发生非常重要。研究显示，复方丹参滴丸能延缓新发2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度[2]。本研究旨在探讨复方丹参滴丸对新发2型糖尿病患者DR的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2010年1-8月我院门诊和住院新发2型糖尿病72例，男38例，女34例，平均(55.3±6.96)岁；病程0.4～1年，入组前均未应用降糖药物治疗。入组患者糖尿病诊断标准依据 1999 年 WHO糖尿病专家委员会公布的糖尿病诊断标准[3]。两组患者入组前眼底检查均无DR，已签署知情同意书，也经过医院伦理委员会批准。排除标准：(1)难治性高血压、恶性高血压病、严重眼病及眼病手术患者；(2)6个月内发生糖尿病急性并发症(如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病足等)、重症心脑血管疾病及头颅肿瘤等重大疾病；(3)目前或既往有严重肝脏和肾脏疾病者；(4)长期卧床患者。入选患者随机分为两组：对照组(血糖、血压、血脂治疗，34例)，观察组(对照组基础上加复方丹参滴丸治疗，38例)。两组发病时间、年龄、性别百分比，以及治疗前血压、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c、体重指数等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组 降糖药物多数首先选用阿卡波糖(最大剂量300 mg/d)或二甲双胍(最大剂量1500 mg/d)治疗，部分联合胰岛素促泌剂治疗(格列齐特片最大应用剂量160 mg, 2次/d；瑞格列奈片8 mg/d；格列吡嗪片最大剂量10 mg，3次/d)，监测血糖不达标者改用2～3种口服药物联合治疗或加用基础胰岛素或调整为胰岛素及口服药物联合治疗。空腹血糖<7.0 mmol/L为血糖达标，多数患者治疗约6周达标。两组患者入组后均给予拜阿司匹林片 100 mg，1 次/晚。

高脂血症患者根据血脂增高类型选用降脂药物，贝特类药物选用非诺贝特胶囊(力平之)0.2 g，1次/d口服；他汀类药物多数患者选用阿托伐他汀，每天口服10～20 mg。TC<5.2 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L，LDL-C< 2.6 mmol/L，TG<1.7 mmol/L为血脂达标。

高血压患者初始降压药物首选血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素Ⅱ拮抗药单药治疗，控制不佳者联合钙离子拮抗药治疗。血压<140/85 mm Hg达标。

1.2.2 观察组 基础治疗同对照组一样，基础治疗6周后口服复方丹参滴丸(天津天士力联合制药公司提供)，每次10粒，3次/d。

1.3 观察指标 (1)所有患者最初每2周来院1次(应用胰岛素治疗者每周检测)，每次均测量血压及检测FPG；血糖、血压达标后，每4周来院监测1次FPG、血压；每6个月空腹来院检查体重、血脂和HbA1c；每年复查1次肝功能、肾功能、心电图等。应用日本 7600 型全自动生化分析仪检测血浆血脂、肝肾功能、FPG。监测项目未达标者及时调整治疗方案并缩短来院监测时间直到达标。HbA1c应用Bio-Rod仪器检测。(2)每6个月检查1次眼底，根据眼底情况确定眼底检查间隔时间，诊断DR者均行眼底血管造影检查明确(两名医师诊断)。(3)观察治疗期间不良反应，观察有无持续高血压、有无心脑血管等严重疾病、有无脏器及皮肤、组织出血、有无眼部严重疾病等。病情严重者退出观察。

2 结 果

2.1 随访情况 对照组1 例、观察组2例因心绞痛退出，对照组和观察组各1例因反复消化性溃疡并出血退出，观察组2例因反复消化性溃疡停用拜阿司匹林但未退出，对照组和观察组各1例患脑梗死因肢体活动障碍退出，观察组1例因眼底大面积出血退出，对照组3例、观察组2例失访。共59例患者完成7年随访，其中对照组28例，观察组31例。

2.2 两组患者生化指标比较 治疗前及治疗7年后的FPG、HbA1c、血脂水平两组患者同期比较均无统计学差异；血脂中对照组TG治疗后7年略有升高，而观察组TG治疗5年、7年后均有降低，且两组与治疗前比较差异均有统计学意义；两组TC均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；HDL-C治疗后均升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组LDL-C治疗后逐渐降低，与治疗前及治疗5年后比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组糖尿病患者是否服用复方丹参滴丸治疗期间血糖、血脂变化

2.3 DR发生情况 治疗7年后，观察组DR发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组糖尿病患者视网膜病变发生情况比较

3 讨 论

DR和糖尿病肾病均为糖尿病微血管病变，已有多项研究发现，复方丹参滴丸能减少早期糖尿病肾病尿白蛋白，并能延缓糖尿病肾病发生发展[4]，由此推断复方丹参滴丸对糖尿病微血管病有改善和保护作用。本研究旨在明确复方丹参滴丸的早期干预治疗能延缓DR发生发展。

DR以视网膜水肿、硬性渗出及新生血管形成为主要病理学特征。发病是由多种因素协同作用的结果，但长期慢性高血糖可诱导机体蛋白质非酶糖基化，终末产物大量堆积，可导致视网膜毛细血管周细胞衰亡，血管内皮生长因子应激性上调，最终使得血管内皮细胞增生。中医认为，淤血是DR发生的主要原因[5]，因此治疗DR应以改善视网膜微血管及淤血为主。复方丹参滴丸主要功效为活血化瘀、理气止痛及安神宁心，主要成分为丹参、三七、冰片。复方丹参滴丸主要作用：(1)改善、保护血管内皮功能。水溶性丹参素和脂溶性的丹参酮为丹参有效成分，水溶性丹参素可扩张血管，提高机体抗凝和纤溶活性，改善微循环；丹参酮IIA可拮抗LDL引起的血管内皮损伤，抑制脂质过氧化而清除自由基[5]；三七能抑制血小板合成和释放前列环素类物质，阻断羟自由基的产生，改善微循环障碍，减轻内皮细胞的损害[8,9]，从而达到保护血管内皮细胞的功能。有研究发现，DR患者应用复方丹参滴丸治疗后，其视力和视敏度明显提高，并且DR Ⅲ期以上患者的视觉功能也有改善[6]。(2)改善微血管结构。有报道指出，2型糖尿病服用复方丹参滴丸3个月后微小动脉平均厚度下降，管径增宽，毛细血管壁的厚度变薄，且其此作用明显优于阿司匹林，并对胃无刺激作用[7]。(3)改善缺血缺氧。三七活血通络，抑制血栓形成，扩张血管，增加组织灌注，可以使内皮细胞的供血供氧增加[8,9]。(4)调节血脂及血流变学。脂质代谢紊乱是血管壁受损或破坏的重要原因之一，血脂变化尤其是低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白减低可直接或间接导致血管壁受损和内皮功能紊乱，并可改变细胞膜的脂质结构，导致微血栓形成，视网膜屏障被破坏，从而发生视网膜病变。复方丹参滴丸能改善脂质代谢，降低血脂、血流变学指标[10]。本研究发现，观察组治疗后LDL-C呈逐渐降低趋势，在初发糖尿病患者治疗过程中，应用复方丹参滴丸能抑制糖尿病患者DR发生。

糖脂代谢异常是2型糖尿病患者最典型的病理改变，主要表现为空腹及餐后血糖水平增高、胰岛素抵抗，循环血中脂质分解及运送至肝脏代谢的能力下降，TG、TC等典型脂质分子蓄积[11-13]。脂质代谢紊乱由于体内脂蛋白酶及肝酯酶的活性发生变化，引起三酰甘油增高。而高三酰甘油由于脂蛋白转运及与高密度脂蛋白颗粒中的胆固醇交换降低了高密度脂蛋白，导致高密度脂蛋白降低。高糖和高脂水平可直接损伤患者血管内皮，并诱导单核巨噬细胞、中性粒细胞聚集于局部，释放大量炎性因子引起微炎性状态[14，15]。持续存在的微炎性状态是导致患者远期血管事件发生的重要原因[16，17]。糖尿病患者血糖水平可能通过治疗降低，但血脂紊乱可能会长期持续存在。故多项研究均通过控制血糖、减轻体重等多种方式减轻胰岛素抵抗，由此达到改善或减轻血糖、血脂紊乱，从而减少糖尿病并发症的发生、发展。有研究报道，复方丹参滴丸可使糖尿病患者HDL-C升高，从而抑制或延缓动脉粥样硬化的形成[18]。本研究发现，口服复方丹参滴丸患者治疗7年后血HDL-C水平较治疗前有明显升高。

综上所述，新发2型糖尿病患者口服复方丹参滴丸后DR发生率明显减低，因而推测复方丹参滴丸对糖尿病患者视网膜或者微血管具有保护作用。