非瓣膜性心房颤动患者血栓形成相关危险因素的评价

孙志军 邓婷 彭晖

心房颤动是临床上最为常见心律失常，而非瓣膜性心房颤动是最常见类型，是引起卒中、心力衰竭及死亡的重要原因。有资料显示，15%～20%的缺血性脑卒中与心房颤动有关，因此预防心房颤动引起的血栓栓塞事件，是心房颤动治疗策略中重要的一环。尽管经食道超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)是目前临床上最为常用的诊断左心房(left atrium，LA)或左心耳(left atrial appendage，LAA)血栓的检查手段，但TEE存在一定的风险性且部分患者存在禁忌。本文回顾性分析非瓣膜性阵发/持续心房颤动患者左心房或左心耳血栓形成各项危险因素，以便及早识别左心房或左心耳血栓形成的高危因素，对高危患者及时给予预防治疗措施，以期减少心房颤动相关卒中事件的发生，现报道如下。

资料与方法

1.研究对象 回顾性分析从2010年1月1日至2016年12月31日，于首都医科大学附属北京友谊医院，心脏中心住院的非瓣膜性心房颤动患者241例，剔除重复入院、不符合入选标准及资料不全患者24例，最终入选217例。其中男性122例，女性95例，年龄35～82岁，平均61.4岁，阵发性心房颤动178例，持续性心房颤动39例，经TEE检查诊断左心房/左心耳血栓60例，非血栓组157例。本研究将TEE检查后有左心房/左心耳血栓或云雾状高回声的患者归为血栓组(60例)，TEE检查后无左心房/左心耳血栓或云雾状高回声的患者归为非血栓组(157例)。(1)入选标准：均符合非瓣膜性阵发/持续心房颤动诊断标准，诊断标准参考2010年有美国心脏病学会、美国心脏学会及欧洲心脏病学会共同修订的《心房颤动管理指南》；均行经食道超声心动图检查且病例资料完整。(2)排除标准：①先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌病患者；②心源性休克、急性失代偿性心力衰竭、心肌梗死急性期内新发心房颤动患者；③近6个月有颅内出血、消化道出血及泌尿道出血者；④严重肝肾功能异常、恶性肿瘤等慢性消耗性疾病患者；⑤病例资料不全的患者。

2.资料采集 (1)基本资料：性别、年龄、心房颤动类型和病程等见表1。(2)实验室指标：入院后次日抽取空腹静脉血，采集血常规、生化等指标，详见表2。(3)超声心动图检查：左心房前后径(left atrium anterior-posterior diameter， LAD)、 LVEDD、LVESD、左心室舒张末容积(left ventriclar enddiastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末容积(left ventriclar end-systolic volume，LVESV)等，详见表 3。(4)药物：收集患者住院期间的用药情况，包括：抗心律失常药物，抗凝药物，抗栓药物，降压药物、降糖药物。

3.经食道超声心动图 主要选择左心耳切面及心尖四切面观察患者有无左心房/左心耳血栓，测量左心耳的内径及左心耳内血流流速。

4.CHA2DS2-VASc与 HAS-BLED评分系统2010年ESC心房颤动治疗指南提出 CHA2DS2-VASc评分系统，其中S2和A2分别代表既往有血栓栓塞病史和年龄≥75岁评分各为2分。而A、H、C、D、Sc、V 则分别代表年龄＞65岁、高血压、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等，血管疾病是指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病，这几项分别代表1分。最高评分为9分。CHA2DS2-VASc评分≥2者需口服抗凝药物；评分为1分者，口服抗凝药物或不进行抗栓治疗均可；无危险因素，即评分0分者不需抗栓治疗。指南同时也提出HAS-BLED评分系统，用于评估出血风险。其中H-高血压 1分；A-肾和肝功能异常(各1分)1或2分；S-卒中 1分；B-出血 1分；L-INRs易变 1分；E-高龄(如年龄＞65岁)1分；D-药物或酒精(各1分)1或2分。评分≥3分时提示“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应警惕出血风险。本研究采用上述评分系统对患者进行危险分层。

5.统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，进行正态性检验集方差齐性检验，两组资料比较选择独立样本t检验。非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示，采用秩和检验；计数资料用百分率表示，两组比较用χ2检验；采用Logistic回归探讨左心房/左心耳血栓的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基本资料 两组患者的一般临床资料比较：血栓组心率、收缩压高于非血栓组，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；血栓组CHA2DS2-VASc评分高于非血栓组，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05，表 1)。

表1 两组基本资料比较[±s，n(%)，M(QR)]

表1 两组基本资料比较[±s，n(%)，M(QR)]

注：1 mmHg＝0.133 kPa

项目 非血栓组(n＝157)血栓组(n＝60) P值年龄/岁 60.93±9.45 60.93±9.45 0.639性别/(男/女) 87/69 33/26 0.983病程/年 3(1，6) 2(0.7，7) 0.690b BMI/(kg/m2) 26.16±3.58 26.49±3.85 0.548 eGFR/(mL·min-1·1.73m-2) 95.14±19.15 90.72±16.94 0.121冠心病 33(21.2) 16(27.1) 0.352心肌梗死 4(2.6) 2(3.5) 0.743 PCI/CABG 8(5.1) 5(8.5) 0.358高血压 106(67.9) 40(67.8) 0.983糖尿病 30(19.2) 18(30.5) 0.076脑出血 2(1.3) 0 0.382 CRF 1(0.6) 0 0.538吸烟 36(23.1) 20(33.9) 0.107饮酒 31(19.9) 16(27.1) 0.251心率/(次/min) 75(64，89) 84(69，110) 0.004收缩压/mmHg 120(110，135) 130(120，140) 0.008舒张压/mmHg 80(70，85) 80(70，85) 0.882阵发性心房颤动占比/% 82.2 81.7 0.776 CHA2DS2-VASc评分 2(1，3) 3(1，4) 0.004 HAS-BLED 评分 1(1，2) 1(1，2) 0.982

2.实验室指标 血栓组的尿酸、hs-CRP、FT3、PT、PTA、FDP水平高于非血栓组，差异有统计学意义(P＜均0.05)；而HDL-C水平低于非血栓组，差异有统计学意义(P均＜0.05)。其余实验室指标在两组间差异无统计学意义(P均＞0.05)。

3.超声心动图指标比较 血栓组LAD、左心耳长径高于非血栓组，差异有统计学意义(P均＜0.05)；而左心室每搏量(stroke volume，SV)、LVEF、左心室缩短分数(leftventricularfractional shortening，LVFS)、左心耳血液流速低于非血栓组，两组比较，差异有统计学意义(P均＜0.05)。两组的 LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、室间隔(interventricular septum，IVS)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall，LVPW)、左心耳短径相比较，差异无统计学意义(P均＞0.05)。

表2 两组实验室指标比较[±s，M(QR)]

表2 两组实验室指标比较[±s，M(QR)]

项目 非血栓组(n＝157)血栓组(n＝60) P值WBC/(×109/L) 6.07±1.66 6.38±1.54 0.225 N% 62.48±9.07 64.26±8.84 0.196 RBC/(×109/L) 4.37±0.47 4.49±0.42 0.092 HBG/(g/L) 137.06±15.98 140.51±13.40 0.143 PLT/(×109/L) 217.09±53.14 227.54±65.04 0.273 ALB/(g/L) 39.55±3.24 39.05±3.24 0.312 Cr/(μmol/L) 81.88±15.10 84.11±14.78 0.331 BUN/(mmol/L) 5.79±4.22 5.70±1.25 0.879 UA/(μmol/L) 341.01±86.75 375.00±97.93 0.015 ALT/(U/L) 19(14，28) 19(13，26) 0.772 AST/(U/L) 19(16，24) 20(15，23) 0.650 ALP/(U/L) 69(58.24，82) 71(60，84.25) 0.538 GGT/(U/L) 24(18，35.25) 27.5(17，36.25) 0.660 TG/(mmol/L) 1.76±0.95 1.84±0.15 0.590 TC/(mmol/L) 4.61±0.88 4.40±0.99 0.149 LDL-C/(mmol/L) 1.18±0.25 1.11±0.26 0.116 HDL-C/(mmol/L) 2.86±0.61 2.45±0.72 0.026 hs-CRP/(mg/L) 1.17(0.62，2.54) 2.10(0.81，4.38) 0.004 FBG/(mmol/L) 5.02(4.64，5.57) 5.11(4.62，6.87) 0.271 T3/(μg/L) 88.39(75.00，102.01)87.28(77.56，104.25) 0.479 T4/(μg/L) 85.30(73.40，95.41) 87.98(80.62，94.11) 0.124 FT3/(ng/L) 2.78(2.57，3.01) 2.89(2.73，3.07) 0.039 FT4/(μg/L) 0.96(0.83，1.08) 1.00(0.90，1.09) 0.211 TSH/(uIU/mL) 2.02(1.27，3.16) 2.02(1.47，3.54) 0.420 PT/s 11.60(11.10，12.20) 12.20(11.40，13.60) 0.001 PTA/% 94.35(84.30，102.80) 90.60(69.30，97.80) 0.020 APTT/s 24.5(1.30，27.45) 22.10(1.07，27.42) 0.787 INR 1.07(1.00，26.50) 1.15(1.00，27.10) 0.787 d-dmer/(mg/L) 0.53±0.38 0.59±0.49 0.383 Fbg/(g/L) 2.13±1.21 2.17±0.97 0.854 FDP/(mg/L) 1.80±0.94 2.30±1.16 0.003 AT-III/% 87.61±15.11 88.95±12.45 0.573

表3 两组超声心动图指标比较[±s，M(QR)]

表3 两组超声心动图指标比较[±s，M(QR)]

项目 非血栓组(n＝157)血栓组(n＝60) P 值LAD/cm 3.94±0.46 4.28±0.52 0.000 LVEDD/cm 5.02(4.72，5.24) 5.02(4.76，5.23) 0.942 LVESD/cm 3.12(2.89，3.39) 3.20(3.00，3.52) 0.068 LVEDV/mL 119.9(103.6，133.5) 119.3(105.4，131.5) 0.910 LVESV/mL 38.21(31.53，47.10) 40.96(35.00，51.75) 0.054 SV/mL 79.92±16.20 74.43±11.30 0.006 LVEF/% 0.67(0.63，0.70) 0.63(0.59，0.68) 0.002 LVFS 0.37(0.34，0.40) 0.35(0.31，0.38) 0.001 IVS/cm 0.99(0.91，1.08) 1.00(0.91，1.12) 0.537 LVPW/cm 0.98(0.90，1.08) 0.98(0.86，1.02) 0.482左心耳长径/cm 2.83±0.62 2.88±0.79 0.008左心耳短径/cm 1.80(1.51，2.23) 1.85(1.59，3.08) 0.200左心耳血液流速/(cm/s) 50.0(40.1，59.8) 43.0(34.0，50.8) 0.004

4.药物使用情况 两组临床用药比较：血栓组胺碘酮使用率显著低于非血栓组，差异有统计学意义(P＜0.05)。其余药物使用率在两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。

表4 两组各类药物使用情况比较[n(%)]

5.左心房/左心耳血栓多因素Logistic回归分析左心房/左心耳血栓多因素Logistic回归分析：以是否有血栓形成为因变量，将可能与之相关的单因素作为自变量进行多因素非条件Logistic回归分析。结果显示：CHA2DS2-VASc评分≥2、Hs-CRP≥1.3 mg/L、LAD≥4 cm、左心耳血液流速≤48 cm/s、未服用胺碘酮是血栓形成的危险因素(P均＜0.05)。

表5 血栓形成的危险因素Logistic回归分析结果

讨 论

心房颤动的快速心率导致血管壁弹性回缩时间减少，引起血管壁弹性减退及管壁损伤，进而继发氧化应激及炎性反应，造成血液高凝状态、促进血栓形成[1]。许多的研究表明：炎症反应与血栓形成密切相关，炎症参与心房颤动的发生、发展和维持过程[2-4]，有研究发现[5]：心房颤动患者hs-CRP水平明显高于对照组，而永久性心房颤动组hs-CRP水平明显高于持续性及阵发性心房颤动组。本研究中多因素Logistic回归分析发现，提示hs-CRP水平是非瓣膜性心房颤动患者血栓形成的独立危险因素。

国内外研究报告提示左心房扩大、左心耳血液流速减慢[6-7]是心房颤动患者心房或心耳血栓形成的独立危险因素。本研究单因素分析中两组在左心房内经大小、左心耳血液流速快慢方面的差异有统计学意义，Logistic多因素回归分析中左心房内径增大是非瓣膜性心房颤动患者血栓形成的独立危险因素，与以往研究结果相符。研究证实[8]：左心房内径越大，血栓形成风险也越高。本研究通过对比血栓组与非血栓组左心房内径大小，发现血栓组LAD明显大于非血栓组(P＜0.05)，多因素回归分析显示，左心房增大(LAD≥4.0 cm)是左心房或左心耳血栓形成的独立危险因素。最近研究也显示LAD＞4.25 cm是持续性心房颤动左心房/左心耳血栓的独立危险因素[9]。

左心耳形态机功能是近年来研究心房颤动患者血栓栓塞危险分层的热点问题[10-12]。左心耳呈钩状，内含丰富肌小梁，特殊的解剖结构和功能与血栓的发生存在着很大的关系[13]，其中，左心耳血流流速下降与血栓风险的增高关系密切。本研究也证实左心耳血流速率减慢是左心耳血栓形成的独立危险因素。有研究表明[14]：左心耳血流速率低于55 cm/s是左心耳血栓形成最强的预测因素；而Ono等[15]研究发现：左心耳最大血流速率低于24 cm/s是左心耳血栓的独立危险因素，本研究发现左心耳血流速率下降(低于48 cm/s)是非瓣膜性心房颤动患者血栓形成的独立危险因素。

CHADS2评分是用来对非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中进行危险分层的一种评分方法，既往在临床上广泛应用，但临床研究也发现该方案在卒中低危、中危风险分层上存在局限性，为弥补CHADS2评分方案的缺陷，有学者改进CHADS2的后提出CHA2DS2-VASc评分方案。此评分方案可以较好地识别低危患者。国外学者研究发现即使使用这两种方案均评估为低危的患者用TEE检查仍有一部分检测出LAT存在[16-17]，而且在临床实际工作中，仍有一部分CHA2DS2-VASc中危或低危的患者合并左心耳血栓或缺血性脑卒中。本研究也发现小部分血栓患者的CHA2DS2-VASc评分为0分，依据Logistic回归分析结果，若将LAD≥4.0 cm记1分，加入CHA2DS2-VASc评分，组成CHA2DS2-VASc-LA评分系统，结果发现血栓组中无CHA2DS2-VASc-LA评分为 0分的患者，因此我们可假设为：对于CHA2DS2-VASc-LA评分为0分者，发生血栓事件风险极低。但是本研究存在一定的局限性：①本文是回顾性分析研究；②本文入选研究的样本相对较少；③选择人群范围较局限，均是拟行射频消融术的患者，故本文的结论不一定是用于所有心房颤动人群；④CHA2DS2-VASc评分本身具有一定的主观性，比如对血管疾病的评分，患者没有提供心血管疾病史不等同于患者不存在相关疾病，故总体评分可能偏低；⑤没有继续追踪患者后续栓塞事件的发生情况。目前大多数心房颤动相关血栓危险因素主要是临床特征，未包含左心房结构或血液动力学改变等病理生理特性，主要困难在于对上述特征的评估缺乏有效的手段，因此识别新的独立危险因素，应用现代影像学工具，可指导临床医生采用更好的抗凝治疗方案。

Annoura等[18]及Alonso等[19]发现HDL-C水平降低亦会增加心房易损性病导致心房颤动的发生和维持；也有研究也[20]表明他汀类药物能降低心房颤动发生率和复发率。与本研究结果显示血栓组的HDL-C水平低于非血栓组，但是HDL-C在非瓣膜性心房颤动左心房/左心耳血栓形成中的保护机制还有待进一步研究。Erdur等[21]研究发现，入院心率与急性缺血性卒中患者的住院期间病死率独立相关。Sandset等[22]研究发现，静息心率可作为缺血性卒中再发作的最为有力的预测因子，本研究结果与以往研究结果相似。

胺碘酮作为抗心律失常药物具有维持窦律、预防心房颤动复发的作用。此外Breitenstein等[23]发现胺碘酮可能干预组织因子(TF)表达和血栓形成。这些多效性作用见于服胺碘酮病人的血浓度范围内，因此心房颤动患者服用胺碘酮减少血栓风险的原因可以部分归功于此。这与本研究结果有一定程度的吻合。

非瓣膜型心房颤动患者CHA2DS2-VASc评分≥2、hs-CRP≥1.3 mg/L、LAD≥4 cm、左心耳血液流速≤48 cm/s是左心房/左心耳血栓形成的危险因素，在预测左心房血栓方面具有重要临床价值，而服用胺碘酮对预防心房颤动血栓形成有一定作用。