血清肿瘤坏死因子受体6对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并呼吸衰竭患者转归的影响

梁昌芬 林镜明 朱勇德 李镇 邓托

(海南省第三人民医院 1急诊科，海南 海口 572000；2呼吸内科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以不完全可逆气流持续受限为特点的慢性呼吸系统疾病，发病率高，致病因素复杂，预防和治疗困难，尤其急性加重期的(AE)COPD老年患者，可引发急性肺损伤，进而出现呼吸衰竭，甚至死亡。研究表明，细菌或病毒感染是AECOPD疾病发生的主要诱因，与机体肿瘤坏死因子(TNF)-α、中性粒细胞等多种炎症因子密切相关〔1〕。TNF-α通过与靶细胞上可溶性TNF受体(TNFR)结合，释放大量炎症因子，促进机体细胞凋亡，导致炎性细胞浸润肺部组织，形成AECOPD疾病。肿瘤坏死因子受体-6(DcR3)是在TNFR家族中新发现的一种可与TNF-α特异性结合的特殊细胞凋亡抑制剂，与TNF-α结合形成的TNF-DcR3复合物不能介导细胞因子传递凋亡信号，通过抑制TNF-α与靶细胞结合调控机体炎症水平，已被证明在自身免疫、肿瘤免疫、抗病毒免疫和移植免疫中起重要作用〔2〕，但对老年AECOPD合并呼吸衰竭患者的影响尚不清楚。本研究拟分析DcR3在老年AECOPD合并呼吸衰竭患者血清中的表达水平及其对预后转归的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年3月至2017年3月收治的老年AECOPD患者134例，按照是否并发呼吸衰竭分为呼吸衰竭组65例和非呼吸衰竭组69例，其中呼吸衰竭组男35例，女30例，年龄61～85〔平均(70.58±6.34)〕岁；非呼吸衰竭组男37例，女32例，年龄60～83〔平均(70.19±5.85)〕岁。按照慢性阻塞性肺疾病全球倡仪(GOLD)分级标准分为：Ⅱ级31例，Ⅲ级66例，Ⅳ级37例。另取同期体检健康志愿者60例为对照组，其中男33例，女27例，年龄60～84〔平均(71.02±6.23)〕岁。3组年龄、性别无显著差异(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①经《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》〔3〕确诊为AECOPD，其中呼吸衰竭诊断标准为动脉血氧分压(PaO2)<60 mmHg，或伴有动脉血二氧化碳分压(PaCO2)>50 mmHg〔4〕；②临床资料完整；③签署知情同意书。排除标准：①合并肝、肾等重要器官严重病变；②合并恶性肿瘤、血液系统病变、呼吸系统等严重感染；③合并精神系统异常。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.3临床基本资料收集 采用全自动生化分析仪检测入院时血清白蛋白(Alb)、C反应蛋白(CRP)；采用肺功能测定仪检测第1秒用力呼吸容积占预计值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼吸容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；采用血气分析仪检测PaO2和PaCO2。对照组数据均于体检当日获取。

1.4血清相关炎症因子测定 采用酶联免疫吸附试验检测入院时血清白细胞介素(IL)-8、TNF-α、DcR3水平，所用试剂盒均购自上海联迈生物工程有限公司。

1.5随访 出院后1年时间内进行随访，统计生存与死亡情况，以发生死亡判定为预后不良。

1.6统计学分析 采用SPSS17.0软件进行t检验、COX回归分析、方差分析。

2 结 果

2.1基本临床资料 呼吸衰竭组Alb、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2水平显著低于非呼吸衰竭组和对照组(P<0.05)，且非呼吸衰竭组显著低于对照组(P<0.05)；呼吸衰竭组CRP、PaCO2水平显著高于非呼吸衰竭组和对照组(P<0.05)，且非呼吸衰竭组CRP水平显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 3组研究对象基本临床资料

与对照组相比:1)P<0.05；与非呼吸衰竭组相比:2)P<0.05；下表同

2.2血清相关炎症因子比较 呼吸衰竭组血清IL-8、TNF-α、DcR3水平显著高于非呼吸衰竭组和对照组(P<0.05)，且非呼吸衰竭组显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 3组研究对象血清相关炎症因子比较

2.3影响老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良预后的危险因素 以老年AECOPD合并呼吸衰竭患者是否发生死亡为因变量，以性别、年龄、GOLD分级、Alb、CRP、FEV1%、PaO2、PaCO2、IL-8、TNF-α、DcR3为自变量行COX回归分析，单因素分析显示，Alb、FEV1%、PaO2、IL-8、TNF-α、DcR3水平均是影响老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良预后的危险因素(P<0.05)；多因素分析显示TNF-α、DcR3水平是影响老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良预后的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良预后的危险因素

3 讨 论

AECOPD致病原因复杂，遗传、吸烟、环境污染、化学物质、呼吸道感染等均可诱导发生，其中由感染导致的人体气道炎症失衡是其发生的主要因素〔5〕。研究表明，感染可导致AECOPD患者气道出现高炎症水平，刺激机体产生氧化应激反应，释放炎症因子，引起气道壁黏膜充血水肿、气道塌陷，阻塞气道影响通气功能，致使气道重塑、气道壁增厚，造成CO2潴留和顽固性低氧血症，最终并发呼吸衰竭〔6〕。TNF-α是由单核细胞、巨噬细胞及星状细胞、内皮细胞等分泌的一种具有促炎作用的免疫调节因子，生物活性广泛，可刺激人体气道平滑肌细胞大量释放具有收缩平滑肌功能的内皮素-1，引起气道细胞增殖，发生气道重建〔7〕。Singh等〔8〕研究显示，TNF-α作为AECOPD患者机体免疫应答的重要介质，可大量释放炎性细胞因子、活性氧自由基、脂类及蛋白水解酶，引起炎性细胞浸润，诱导黏附因子释放，促进组织纤维增生，影响血管内皮细胞通透性，破坏肺结构。雷小婷等〔9〕研究显示，高水平的TNF-α可引起体内炎症加剧，导致AECOPD患者咳痰量增加，WBC计数水平上调，炎性因子IL-8释放量增加，进而破坏溶酶体引起溶酶体酶大量释放，对肺泡细胞造成损伤，诱发呼吸衰竭产生。本研究提示AECOPD疾病可能导致老年患者炎症因子水平升高。

在AECOPD合并呼吸衰竭疾病发病过程中，机体自身调节系统为对抗炎症介质保持自身稳态，势必会产生一系列抗炎介质来抑制气道炎症，控制疾病进程，其中以抗炎介质DcR3较为有效〔10〕。DcR3是定位于人类染色体20q13.3上的表面受体，可与TNF家族配体FasL、LIGHT及TNF样配体1A结合，负调控细胞凋亡，在某些肿瘤疾病中高表达〔11〕。潘留兰等〔12〕研究表明，DcR3可使巨噬细胞趋向具有抗炎特性的M2表型，减少抗炎细胞因子分泌；还可阻断LIGHT与淋巴毒素受体介导的细胞凋亡信号传导过程，激活树突状细胞，参与细胞免疫调节，使Th2/Th1平衡向Th2反应倾斜，抑制T细胞趋化性。Chen等〔13〕研究表明，DcR3序列缺少跨膜结构域，可阻断TNF-α的生物学活性，降低促炎因子产生，下调机体炎症水平。但Edfeldt等〔14〕研究表明，DcR3是免疫反应的多功能调节剂，一方面可能参与免疫抑制，另一方面可能具有促炎功能，可促进内皮细胞分泌细胞间黏附分子和IL-8等炎症因子。本研究提示老年人AECOPD合并呼吸衰竭疾病的发生可能引起血清中DcR3水平的升高，与Felix等〔15〕研究结果一致。进一步分析显示，血清DcR3水平可能与老年AECOPD合并呼吸衰竭患者预后转归有关。