不同转移部位的非小细胞肺癌患者的生存时间比较

吴炳群 魏慎海 田进涛 宋小平 胡鹏程 崔永

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌的80%[1]。同样，在我国，肺癌的发病率、死亡率位于第一位，导致其高病死率的主要原因是局部复发和远处转移[2]，而肺、脑、骨、肝等是肺癌的常见转移部位[3]。

1 对象和方法

1.1 对象 本研究直接从美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Result, SEER）数据库中筛选数据，该数据库覆盖美国28%的人群。我们筛选数据时使用的软件是SEER*Stat 8.3.4版，本研究通过我院伦理委员会评审。

1.1.1 筛选标准 2010年-2014年病理确诊的NSCLC患者，排除既往患有恶性肿瘤的患者，最终选出117,542例。我们从数据库中提取出了每位患者的年龄、性别、种族、婚姻状况、病理、分化程度、手术、T分期及N分期［病理分期，基于美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第6版分期］、生存时间、放疗、化疗、肿瘤转移部位等。

1.1.2 分组 我们将提取出的NSCLC患者分为两组，将在2010年-2014年间未发生转移的NSCLC患者分为无转移组，将2010年-2014年确诊NSCLC时已存在远处转移或确诊NSCLC后发生远处转移的患者分为转移组。我们将转移组进一步分为脑转移、骨转移、肝转移、肺转移及多器官转移。在进行数据分析时，我们将年龄分为4组（≤60岁、61岁-70岁、71岁-80岁以及＞80岁），把手术方式分为6组（未手术，亚肺叶、肺叶、全肺、手术方式未知、未知是否手术），其中亚肺叶组包括肿瘤的局部破坏（例如局部伽马刀治疗、射频消融治疗）、局部切除以及楔形切除、肺段切除。肺叶切除包括单肺叶切除和双肺叶切除。放疗及化疗不特指术前或术后放化疗，病史中曾进行过放疗或化疗，即认为该患者进行了放疗或化疗。

1.2 统计学处理 用SPSS 22.0统计分析软件，应用Kaplan-Meier法分析绘制生存曲线，差异性检验使用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特点 我们从SEER数据库中共筛选出的117,542例患者，其基本临床特点详见表1。起始时间是2010年1月，截止时间是2014年12月，随访期间内，72,699例（61.8%）患者死亡，总体中位生存时间是12个月；在所有死亡患者中，64,292例（88.4%）死于肺癌，只有8,407例（11.6%）死于其他疾病；42,071例（35.8%）患者发生远处转移，是否发生远处转移与患者年龄、病理、T分期、N分期、分化程度、手术方式、放疗、化疗关系密切（P＜0.050）：随着年龄增大，肺癌患者发生远处转移的几率逐渐减小（在年龄≤60岁组，转移率为43.3%，而在年龄＞80岁组，降低到30.6%）。不同病理类型患者，病史中发生远处转移的几率不同，腺癌患者明显高于鳞癌患者（41.1%vs25.0%）。分化程度越差，远处转移发生的可能性越大（分化好15.3%vs未分化34.3%）。在T及N分期中，分期越晚，远处转移的几率越大（T0除外）。在手术组，手术患者发生远处转移的概率低（亚肺叶、肺叶、全肺分别为11.6%、2.2%、3.2%）。而在进行放疗和化疗患者组中，远处转移几率高。

2.2 生存分析 如表2所示，病史中无远处转移的患者的中位生存时间是21个月，远高于有远处转移的患者的中位生存时间。在肺癌远处转移患者中，肺转移患者的中位生存时间最佳，达到7个月，脑转移患者的中位生存时间次之，为6个月，骨转移患者的中位生存时间为5个月，肝转移及多器官转移患者的中位生存时间最差，分别为4个月和3个月。

从图1中也可看出，肺癌患者的预后由好至差依次是无转移、肺转移、脑转移、骨转移、肝转移、多器官转移。除肝转移患者和多器官转移患者的生存曲线区分不明显（P=0.650）外，余各生存曲线之间的差别统计学意义明显（P＜0.001）。

3 讨论

近几年，随着医疗技术的进步，肺癌的治疗得到迅猛发展，NSCLC患者，尤其是腺癌患者总体生存均显著延长。但是，大多数肺癌患者初诊时即为晚期，出现不同部位的转移，其远处转移过程复杂，从癌细胞离开原发灶、侵入血液和淋巴系统，直至肿瘤细胞在远处生长，每个环节均与其生物学特性关系密切[4]。晚期NSCLC患者转移模式有单病灶、单器官、多病灶和多器官等多种，本研究中，我们主要比较患者病史中出现肺转移、脑转移、骨转移、肝转移以及多器官转移的生存时间。

在肺癌患者整个病史中，无远处转移的患者，中位生存期达到21（20.63-21.37）个月，明显高于有远处转移患者。在发生远处转移的患者中，肺转移患者的中位生存期最长，达7（6.67-7.33）个月，其预后好，可能与人的呼吸储备功能大有关。脑转移患者的中位生存期为6（5.73-6.27）个月，与我们的研究结果类似，Ali等[5]发现肺癌脑转移患者的中位生存时间是7.8个月。既往研究发现[6-8]，影响脑转移患者生存的因素有年龄、体能状态、转移间隔时间、转移数目、治疗方法、治疗周期、脑转移症状、颅外转移、脑转移次序、基因突变、程序性死亡受体-1等；脑转移患者的预后好于骨转移，这可能与近些年对于脑转移治疗的方式进展迅速，治疗效果越来越好。骨转移患者的中位生存期为5（4.81-5.18）个月，其生存受多种因素的影响，单发骨转移还是多发骨转移，是否合并病理性骨折，以及是否合并其他部位转移。Rief等[9]研究发现，单发骨转移患者6个月和12个月的OS分别是76.7%和47.2%，其OS明显高于其他部位转移的患者60.0%和34.0%；多发骨转移患者及合并病理性骨折患者的OS较差。肝转移在肺癌单器官转移中预后最差，其中位生存期仅4（3.61-4.39）个月，这与Ren[10]的研究内容及结果类似，他们通过对美国SEER数据库中数据分析，发现在腺癌和小细胞肺癌患者中，肝转移患者相对于其他单器官转移的患者，预后最差。不同的是我们的数据构成不同，但是同样因为在我们的数据中，腺癌患者占多数（58.1%）。多器官转移的患者预后最差，中位生存期为3（2.89-3.11）个月，类似既往研究资料[11]，NSCLC远处转移以多器官远处转移为主（64.0%vs36.0%），而多器官转移患者，一般其肿瘤负荷高于单器官转移，其预后相对较差[12,13]。如图1所示，除肝转移组与多器官组两组间差异无统计学意义（P=0.650）外，余各组间差异显著（P＜0.001）。

表 1 纳入患者的临床特征Tab 1 Clinical characteristics of the patients selected

表 2 多发转移病灶NSCLC患者的中位生存时间Tab 2 The median survival time of the NSCLC patients with different metastatic sites

图 1 不同转移部位NSCLC患者的生存曲线（Kaplan-Meier法）Fig 1 Kaplan-Meier analysis for the survival curves of the NSCLC patients with different metastatic sites

如上所述，远处转移提示肺癌患者预后差，其发生的影响因素众多。从表1中可以看出，年龄与远处转移发生概率成反比，这可能原因是低龄患者体质好，对各种治疗耐受好，总生存时间长，病史中发生远处转移的概率增加。腺癌患者远处转移发生率高于鳞癌患者，且其多器官转移率明显高于鳞癌患者（15.7%vs7.2%）。其原因主要从以下几方面考虑：首先是腺癌生物学特性决定其远处转移率高于鳞癌，其次是近些年针对肺腺癌的治疗发展迅速，肺腺癌患者预后相对较好，再次是腺癌患者发病率升高。同于既往临床经验，分化程度越差、T分期及N分期越差，患者易发生远处转移。

由于NSCLC远处转移预后差，影响因素众多，近些年对不同器官转移治疗方面的研究进展迅速，预后逐渐好转。针对肺癌脑转移，化疗效果不佳，目前其治疗有手术、放疗[14]、免疫治疗、靶向治疗[15]，以及联合治疗[16]。对于肝转移的NSCLC患者，Vokes等[17]研究发现，抗程序性死亡-1抗体Nivolumab与多西他赛比，在肝转移的NSCLC患者中提高患者总生存；Ishige等[18]提出：在出现肝脏寡复发NSCLC患者的多学科治疗中，肝切除术也许同样有效。骨转移与骨骼相关事件显著增加有关，包括严重骨痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫症[19]。目前临床有阿片类药物止痛治疗；唑来膦酸和伊班膦酸[20]，部分患者采用放疗，小部分患者采用手术治疗[21]，Willeumier等[22]研究发现，EGFR突变阳性患者中位生存期可达到17.3个月（95%CI: 12.7-22.0）。肺转移患者，如原发灶与孤立性转移灶不在同一肺叶并且可手术切除，可从手术获益[23]。另外，转移灶的立体放疗，效果也很好[24]。

本研究存在以下几方面的缺陷。首先是由于SEER数据库未明确记录患者转移后的生存时间，只能概述病史中出现远处转移患者总体生存时间，且由于数据库不能提供更长时间的此类患者的信息，导致筛选的时间过短，遗漏部分患者信息，造成误差。另外，出现远处转移的时机不同，患者的总生存也会不同。比如，确诊肺癌时即发现转移，还是在治疗后期发现转移，这两种情况，患者的总生存时间可能会不同。其次，肺癌远处转移的部位很多，除了本研究中的4种常见转移部位，肾上腺转移也是其常见转移部位之一，SEER数据库中无此数据。另外，对于同样出现一个器官转移的患者，单发转移还是多发转移，未明确记录，影响预后判断。肺癌患者还有其他少见的转移部位，比如皮肤转移、脾转移等，而SEER数据库中未包含上述转移的数据。再者，从近几年的研究数据看，肺癌患者的基因突变种类、是否进行靶向治疗、免疫治疗等对其预后影响显著，这些数据我们目前无法获得。最后，由于SEER数据库2010年前的数据中，未记录远处转移情况，所以，本研究中选取的时间段较短，不能更确切地反映患者的真实生存时间。

总之，NSCLC患者病史中出现远处转移，对预后影响大，且不同转移部位，预后存在显著差异。对于确诊NSCLC的患者，尽早进行全身情况评估，明确分期，有利于更准确地判断其预后。