地佐辛给药剂量及时间对抑制舒芬太尼全麻诱导呛咳反应的影响

陈 洁，汪小海

南京大学医学院附属鼓楼医院 麻醉科，南京 210008

全麻诱导时静脉注射芬太尼和舒芬太尼可诱发患者呛咳反应，严重的呛咳反应可导致患者颅内压、眼内压及胸内压升高[1]。这对于颅内高压、眼内高压及肺大疱手术患者，可增加其麻醉诱导风险。因此，临床上对预防芬太尼和舒芬太尼诱发的呛咳反应的发生进行了诸多研究[2-6]。据报道，地佐辛0.1mg·kg-1提前预注10min可显著预防和抑制芬太尼诱导呛咳反应。对此认为，预注10min对于快速麻醉诱导来说存在时间偏长的不足。本文探讨了地佐辛 0.1mg·kg-1和 0.05mg·kg-1两种剂量提前预注1min和2min给药方式、对抑制舒芬太尼诱导呛咳反应的效果，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，并经患者及家属知情同意。选择全麻下择期骨科手术患者100例，为ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄18～70岁，体重40～80 kg。

排除标准：孕妇、肠梗阻等咳呛后有发生反流误吸高危因素的患者；严重心血管疾病与颅内病变、眼部病变、肺部病变的患者；长期服用血管转化酶抑制剂、支气管扩张剂、激素类药物的患者；高血压、肝肾功能不全的患者。

采用随机数字表法均分为5组（每组20例）：对照组（C 组），0.1mg·kg-1地佐辛 1min 组（0.1D1组）、2min 组（0.1D2组），以及 0.05mg·kg-1地佐辛 1min组（0.05D1组）、2min 组（0.05D2组）。

1.2 麻醉方法

所有患者均无术前用药，入室后输注乳酸林格氏液4～6mL·min-1。5组均选前臂静脉为输液通路，静脉穿刺针均选择20G留置套管针。应用多功能监测仪（美国飞利浦公司）连续监测收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）、心电图（ECG），脉搏氧饱和度（SpO2）。患者去枕仰卧，面罩吸氧5min后予以麻醉诱导，采用按时间先后顺序静注诱导药物。舒芬太尼50μg于注射前使用0.9%氯化钠注射液配制成20mL，每组患者麻醉诱导药物的给药次序以及剂量和匀速给药时间如下：

C组：依次静注咪唑安定0.1mg·kg-1、依托咪酯0.2mg·kg-1、 舒芬太尼 0.5 μg·kg-1；0.05D1、0.05D2组：依次静注地佐辛 0.05mg·kg-1、咪唑安定 0.1mg·kg-1、依托咪酯 0.2mg·kg-1、舒芬太尼 0.5 μg·kg-1；0.1 D1、0.1D2组：依次静注地佐辛 0.1mg·kg-1、咪唑安定0.1mg·kg-1、依托咪酯 0.2mg·kg-1、舒芬太尼 0.5 μg·kg-1。其中0.1D1组、0.05D1组推注地佐辛等待1min后，0.1D2组、0.05D2组等待2min后依次推注其余诱导药。

5组患者均予以维库溴胺0.1mg·kg-1行快速静脉诱导、气管插管。所有患者术中予异丙酚4～10mg·kg-1·h-1，顺式阿曲库铵 0.08～0.1mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼 0.2μg·kg-1·min-1维持麻醉深度。

1.3 观察指标

记录患者舒芬太尼注射后1min内呛咳反应的发生情况，根据呛咳次数进行程度分级[6]：轻度（1～2次）、中度（3～4 次）、重度（5 次或 5 次以上）。

分别在麻醉前（T0）、舒芬太尼静推前（T1）、舒芬太尼静脉推注后 1min（T2）、推药完毕插管前（T3）、插管后 1min（T4），观察患者的 HR、SBP 和 SpO2。

整个麻醉诱导过程中如出现SpO2＜95%则行面罩辅助通气，如出现低血压（SBP＜90mmHg或DBP＜40mmHg）时，则静脉推注去氧肾上腺素50μg或麻黄碱10mg，若发生严重窦性心动过缓（HR＜50次/分）时，则静脉注射阿托品0.5mg。

各组如果诱导过程中超过4例 （包括4例）出现严重低血压、严重窦缓及其他明显不适的情况，将停止该组研究。

术后随访患者对麻醉诱导是否有知晓或不适感等,观察并记录术后头晕嗜睡、恶心呕吐等不良反应的发生情况。

1.4 统计分析

采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用卡方（χ2）检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为具有显著性差异。

2 结 果

2.1 一般资料的比较

各组患者年龄、性别、体重等一般情况比较，差异无统计学意义。见表1。

表 1 5 组患者一般资料的比较（x±s，n=20）

2.2 5组患者麻醉诱导过程以及插管期间各时点的血压和心率的组间比较

5组T0～T4各时点血压与心率的分析显示，0.05 D1、0.05D2组气管插管时T3时点心率和收缩压显著高于对照组（C组），其余组及其他时点相比无显著差异（P＜0.05）。见表 2。

表2 5组患者不同时点HR与SBP的比较（x±s，n=20）

2.3 5组患者呛咳发生率及严重程度的比较

各组患者在舒芬太尼静脉注射后均有部分患者出现呛咳反应，各组出现呛咳反应的时间相比无显著差异。0.1D1、0.1D2、0.05D1、0.05D2组舒芬太尼静脉注射后患者呛咳的发生率显著低于C组 （P＜0.05），见表3。术后随访显示，患者对麻醉过程均无知晓和不适感。

2.4 5组患者术后头晕嗜睡、恶心呕吐等不良反应发生情况的比较

各组术后头晕嗜睡及恶心呕吐发生率相比无显著性差异（P＞0.05）。见表4。

表3 5组患者呛咳发生率及严重程度的比较

表4 5组患者术后头晕嗜睡、恶心呕吐等不良反应发生情况的比较［n（%）］

3 讨 论

阿片类药物芬太尼和舒芬太尼是目前临床麻醉中常用的麻醉性镇痛药，全麻诱导静脉注射芬太尼能有效地抑制气管插管引起的反应，但静脉注射后数十秒内常会引起患者产生一定程度的呛咳反应[7]。呛咳反应一般持续时间较短，程度较轻，但有时较为强烈，可呈痉挛性或爆发性发作，引起胸内压、腹内压、眼压的显著升高，这对于合并有高血压、颅内高压、血管瘤等的患者，则可能造成严重的后果。舒芬太尼与芬太尼均为阿片类受体激动剂，具有起效快、血流动力学影响小、无组胺释放、安全范围大等优点，广泛用于麻醉诱导和维持。Agarwal A等[8]发现，等效剂量舒芬太尼诱发咳嗽的发生率低于芬太尼，但是呛咳依旧存在。舒芬太尼类药物诱导期诱发呛咳可能与给药速度、剂量以及给药途径、患者年龄、性别、体重、家族性遗传病史、机体本身病变等均有相关[9]。目前舒芬太尼诱发呛咳的机理并不十分明确，可能与舒芬太尼抑制交感神经传出冲动，使迷走神经活性处于相对优势，从而引起支气管反射性收缩和诱发呛咳；同时，舒芬太尼快速适应性肺部牵张感受器（RARs）、肺部C纤维感受器和支气管C纤维感受器被激活，诱发气道高反应性（AHR）等因素相关[8]。还有，体外实验表明，其制剂的辅料枸橼酸通过C类神经纤维传导，可刺激喉部和上呼吸道的RARs，触发外周组织中的初级神经元末梢、释放速激肽，也可能引发呛咳[10]。

为减少呛咳不良反应，临床上开展了一系列研究。据报道，0.5μg·kg-1舒芬太尼快速静脉注射诱发的呛咳反应发生率约为37.5%[9]。研究发现，阿片类药物受体激动剂引发呛咳的发生不仅与给药速度呈正相关，而且与其剂量呈正相关。众多研究在方法设计时，多采用舒芬太尼快速推注的方法，观察呛咳反应的发生率。药物推注速度快、剂量大则呛咳反应的发生率显著升高[11]。本研究选择了20倍稀释液缓慢匀速推注，对照组提示，呛咳发生率为25%，显著低于李宁等[9]的临床报道。

近年来，国内外研究者采用不同方式，如添加辅助药物或改变给药方式抑制舒芬太尼诱发呛咳的发生。据报道，右美托嘧啶、利多卡因、地塞米松、喷他佐辛、异丙酚、麻黄碱、沙丁胺醇和氯胺酮等药物能够显著减少芬太尼和舒芬太尼引起的呛咳反应[2，4，10，12-14]。但以上方法均只能降低其发生率，尚不能完全抑制呛咳。

Sun ZT、孟镇镇等[2，15]在麻醉前 8～10min 静脉注射地佐辛0.1mg·kg-1可完全消除麻醉诱导中快速静注芬太尼5μg·kg-1所诱发的呛咳反应。阮天翼等[16]在全麻诱导前10min静脉滴注地佐辛0.1mg·kg-1，可以有效预防舒芬太尼导致的呛咳。他们认为其拮抗机理可能与地佐辛能够抑制组胺释放、占据部分μ受体、阻止舒芬太尼与μ受体结合的药理学特性有关；同时地佐辛作用于κ受体，能对抗舒芬太尼激动μ受体，进而抑制呛咳反射。

地佐辛是一种新型阿片受体激动-拮抗剂，能够完全激动κ受体，部分激动μ受体，同时具有部分μ受体拮抗作用，对δ受体也有一定的激动作用。舒芬太尼主要激动μ受体。本研究认为，地佐辛在预防呛咳的同时也具有拮抗舒芬太尼μ受体的激动作用，其结果可能导致舒芬太尼药效降低，不能有效抑制气管插管时的应激反射。本研究显示，0.05mg·kg-1小剂量地佐辛预注1min或2min均可起到有效的预防呛咳作用，与文献报道的有效方法（0.1mg·kg-1）： 地佐辛麻醉诱导前 8～10min 静脉滴注预处理[2，15，16]）相比没有显著差异，且气管插管后1min的心率、血压更为平稳，术后头晕嗜睡、恶心呕吐的发生率未见明显增加。本研究提示，0.05mg·kg-1地佐辛静脉预注1～2min即可显著减少全麻诱导时期舒芬太尼（0.5μg·kg-1）给药后其呛咳反应的发生率，同时可维持气管插管血流动力学的平稳。

综上所述，小剂量（0.05mg·kg-1）地佐辛静脉注射预处理1～2min可显著减少全麻诱导时期舒芬太尼（0.5μg·kg-1）给药后所致呛咳反应的发生率，该方法安全有效，可为临床借鉴。