甲羟孕酮、酞咪呱啶酮联合格拉司琼防治化疗致胃肠道毒副反应的前瞻性临床研究

刘志飞 刘晓燕 刘红 刘海涛 韩志超

摘 要：目的：通过观察和分析甲羟孕酮、酞咪呱啶酮联合格拉司琼诊治预防化疗药物所致胃肠毒副反应疗效及安全性。方法：通过选取2017年12月至2018年06月威海妇幼保健医院的化疗的患者总107例，其化疗的方案均包含中高度致吐化疗药物，根据统计随机法分为对照组及观察组，观察组的化疗周期内联合应用甲羟孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司琼注射液，对照组单独应用格拉司琼注射液，以国际CTCAE标准，分类分析评价两组患者化疗所致胃肠毒副反应的发生率及不良反应程度，并对其进行安全性分析。结果：急性腹部痛、慢性腹泻、急性的恶心、呕吐的发生率及发生的程度两组患者的差异无统计学意义（P>0.05）；观察组的患者急性腹痛、慢性腹泻、食欲下降的程度及发生率均低于做的对照组，研究显示其差异有统计学意义（P<0.05）；而身体乏力、静脉血栓、皮肤丘疹、排便不畅的发生率，分析两组的患者差异均无统计学意义（P>0.05）；临床试验两组的患者未能观察到心、脑血管疾病及严重的肝肾功能不全的合并症。结论：甲羟孕酮、酞咪呱啶酮联合格拉司琼用于防治化疗所致食欲减退、腹泻、延迟的恶心、呕吐的疗效很确切，且未观察到相关药物不良反应增加的风险，且安全可靠。

关键词：甲羟孕酮；酞咪呱啶酮；格拉司琼；化学治疗毒副性反应

中图分类号：R472.9+1；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）15-0196-02

0 引言

肿瘤的发病率、死亡率呈逐渐上升的趋势。手术治疗、放射治疗、化学治疗是当今肿瘤症的主要的三大治疗手段，而很多化疗药物作用杀伤于肿瘤相关细胞同时，同时也对机体正常组织细胞产生或多不可逆的损伤，出现多方面系统，特别是重要脏器器官的毒性副损伤。尤其以消化胃肠毒性副反应更为常见，出现近89%不良胃肠反应，何海燕等研究更严重情况影响做化疗的患者的医疗的依从性及正常的生活，目前尚且无十分有效的防治对症手段。病人在化疗过程中所处痛苦至今无法缓解。根据最新的美国NCCN提到有关预防诊治的化疗药物所致恶心呕吐，Rapoport等研究临床实践中通常运用联合且能预防的药物，可缓解化疗药物引起的胃肠不良毒性副作用。本研究则经过电子病历门诊筛查，获取2018年10月至2019年05月治疗期间的病人资料，威海市妇幼保健医院诊经过化疗的病人总107例，根据统计学随机的来分组方法，将甲羟孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司琼三药的联合使用来观察效果，用于诊疗预防化疗药物诱发的胃肠不良的毒性副作用的安全性观察及疗效研究。

1 材料及方法

1.1 一般资料

获取2018年10月至2019年05月住院治疗患者资料，威海妇幼保健医院诊疗化疗药物治疗的肿瘤患者107例，化疗的方案则均包含中高度致呕吐的药物，根据统计学的随机的分层法，将其分为对照组及观察组。

1.2 纳入的标准

（1）通过病理学或者组织学确诊的恶性肿瘤患者。

（2）所备有的化疗方案里含中高度导致呕吐的药物。预计生存期≥3个月ECOG评分0-2分。

（3）年龄控制在20岁至85岁之间。

（4）家属及病人自愿的签署化疗知情同意书。

1.3 排除的标准

（1）对甲羟孕酮或者酞咪呱啶酮过敏者。

（2）严重肝肾功能不全、糖尿病等代谢病。

（3）神经前庭功能障碍、部分或完全性肠梗阻、尿毒症、电解质紊乱等易引起恶心、呕吐相关的疾病。

（4）有继发头颅转移或颅内压高的患者。住院诊疗化疗的患者，则按照纳入的标准入组总107例。分成的两组患者治疗之前均无内分泌及代谢性疾病、血、尿常规、肝肾能不全。两组患者的基线总体资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.4 研究方法

应用前瞻性的临床研究的随机对照方法，将107例符合纳入的标准患者，按照统计学随机分层法选入观察组与对照组。根据两组的原发肿瘤的分期及病理所属类型，则运用相应化疗的方案进行治疗，对照组患者：单纯的注射格拉司琼液体，起始化疗的第1天，化疗前的半小时给予格拉司琼注射液3mg，及化疗后的第4小时，第8小时进行静脉滴注；第2天至第6天，格拉司琼注射液6mg，2次/天静脉滴注；第1到6天，则再实加用甲羟孕酮250mg、酞咪呱啶酮55mg ，口服两种药2次/天。观察组的患者：按照用量及用法与对照组相同，并在用药后观察，记录两组患者化疗治疗中及化疗药物后胃肠不良副作用的情况，以此进行分级统计，充分的评估三药的联合运用的安全性及疗效分析。

1.5 诊治疗效的评价标准

根据国际CTCAE分级标准，对两组患者胃肠不良副作用进行预计评估。

1.6 统计学的方法

采用SPSS 22.0软件统计分析，等级资料的比較对应变量则运用Wilcoxon秩和检验。以统计学检验水准采用为α=0.05。两组计量资料的比较的两独立样本运用t检验，两组计数资料率的比较则用χ2检验方法进行分析。

2 结果

2.1 安全性的评估

评估统计对照组及观察组患者身体乏力、静脉血栓、皮肤丘斑疹、排便不畅等发生的情况，观察的两组被研究患者主要的不良副作用反应较轻且均可以耐受，而差异均无统计学意义（P>0.05）见表1。研究发现对照组中患者中有3例发生右侧上肢肌间，2例左下肢肌间的静脉血栓。

2.2 胃肠不良分级及反应

对照组的患者急性腹痛、慢性腹泻、食欲下降的程度及发生率均微高于观察组，其差异有统计学意义（P<0.05），急性腹部痛、慢性腹泻、急性的恶心、呕吐程度及发生率较对照组无特别显著的区别，其差异无统计学意义（P>0.5）。

3 讨论

据最新的临床数据统计，每年全球有近900万人死于肿瘤及肿瘤引发感染并发症，死亡率占总人数的小于1/5左右。美国的数据NCI统计表明显示，近90%以上采用的化疗患者会发生不同程度的胃肠副作用，Wiser W等研究间接的对患者的治疗中及治疗后复查的医疗依从性甚至生活，更重者可致体内体液电解质功能紊乱、酸碱的平衡失调以及营养不良，甚至直接死亡，因此需及早及时有效干预措施。

众所周知，肿瘤治疗均是有创治疗，化疗药物所致的胃肠不良副作用与多巴胺、乙酰胆碱（ACTH）、组胺、5-羟色胺、P物质等物质相关，其作用的机制复杂，依然不十分明确，常用预防诊疗的方法疗效不起效，通常在临床中对急性慢性恶心、呕吐的效果均尚好，却但对延迟性恶心呕吐则较差，Aapro M，Molassiotis A等研究发现其完全缓解率则仅为40%-58%。因有些不良反应在治疗后恢复阶段，不易察觉发现，但就疗效效果对化疗患者不良后果实际会更大些。

而前期有关研究的不良副作用的诊疗和发生率，可能和持续治疗所需的时间、给予的剂量、不良的程度等有关。酞咪呱啶酮每日220mg或更加少的药物剂量通常耐受性良好。抑制性血管內皮生长因子及碱性的成纤维细胞因子为酞咪呱啶酮主要的功能，同时其可抑制可调节炎性的细胞因子，以及TNF-α、TNFγ炎性因子等的利用，抗炎通过免疫调节来实现，并发挥抑制血管生成作用，同时对镇静催眠、精神性焦虑、腹痛腹泻的起到作用，Pinter M等研究因其直接作用于脑中枢的神经系统。5-羟色胺受体拮抗剂联合对酞咪呱啶酮对化疗药物所致恶心、呕吐的起到一定的作用，Ghobrial IM研究发现酞咪呱啶酮同时也具有良好的抗肿瘤作用。Liu YP等研究对预防性的mFOLFOX7机制的引导，酞咪呱啶酮作用可延迟性恶心呕吐。后有研究发现酞咪呱啶酮可有效减轻化疗药物的相关性腹泻，本研究的临床试验酞咪呱啶酮55mg，口服2次/天，而诊疗期间患者耐受性比较好，未发现相关性严重的并发症，安全且可靠。格拉司琼是在水中易溶、在甲醇中微溶，静脉注射：成人用量通常为3mg，yong 20-50ml葡萄糖注射液稀释后，在治疗前注射，给药时间超过5分钟。大多数患者只需给药一次，对于恶心呕吐的预防作用可超过24小时，必要时给药1-2次。但最高剂量不超过9mg。

本临床研究主要观察甲羟孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司琼的三种药的联合运用效果显示，三种药物的联合能有效避免单药用量过大所带来的风险，并且作用靶点更多，为防治化疗所致胃肠道毒副反应提供新思路。综合对患者在住院化疗期间胃肠不良程度及发生率统计分析。研究结果表明，此三种药的联合用于诊治引起的恶心呕吐效果则较好，且可改善患者食欲，同时对化疗药物所致的腹痛、腹泻有起到一定的疗效，但必须保证化疗期间足周期、足适时、足量的完成。此外，血栓及皮疹、乏力、便秘的发生率在两组患者之间无差异，无严重肝肾功能损害，未观察到心、脑血管合并症，三种药的联合可显示出较好的安全性。对照组3例患者发生右上肢肌间的静脉血栓，观察组患者中未现血栓相关并发症。

4 结语

在实际临床研究由于样本数量有限，但通过小样本107例患者研究发现，对于甲羟孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司琼三种药物的联合应用，可有效的改善化疗引起的食欲下降、骨髓抑制，并减少了化疗药物的相关性及程度及腹痛、腹泻不良胃肠副作用的发生率，有效控制延迟性恶心、呕吐，且并未增加静相关脉血栓、皮肤丘斑疹、排便不畅等药物不良的反应发生的因素，诊疗预防效果确切，且安全性高。

参考文献

[1] Kottschade Lisa，Novotny Paul，Lyss Alan，Mazurczak Miroslaw，Loprinzi Charles，Barton Debra. Chemotherapy-induced nausea and vomiting：incidence and characteristics of persistent symptoms and future directions NCCTG N08C3 （Alliance）[J].Supportive care in cancer：official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer，2016，24（6）：2661-2667.

[2] Rapoport，Bernardo L.nausea and vomiting caused by delayed chemotherapy： pathogenesis， morbidity and current management[J].Pharmacological frontier，2017（8）：19.

[3] Bloechl - Daum B，Deuson RR，Mavros P， et al. Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients'quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treat-ment[J].J Clin Oncol，2006，24（27）：4472-4478.

[4] 何海燕，朱京慈，彭娜，王淑琼，刘红，宋佶芳.肿瘤化疗病人消化道症状的调查研究[J].护理研究，2011，25（04）：300-302.

[5] 李奕含.发达国家鼓励肿瘤患者继续工作[J].科学养生，2018（4）：48-49.