封堵治疗卵圆孔未闭并发不同类型偏头痛47例

伍广伟，刘礼敬，王孟杰，许能文，李瑶宣，赵毅兰，周礼圆，吴旭斌

作者单位：广西壮族自治区人民医院，a心血管内科，b神经内科，cB超科，广西壮族自治区 南宁 530021

偏头痛是一种慢性原发性头痛，是神经内科常见疾病，其发病机制可能与三叉神经血管系统导致的神经源性和化学炎症反应有关［1］，临床上男性多见，中青年期达到发病高峰［2］。近年来的研究表明，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是出现偏头痛症状的重要影响因素［3］，针对此类病人，国内外部分研究证实，PFO封堵术是治疗PFO合并偏头痛病人的一种治疗方法，但其机制、疗效、安全性尚有较多争议［4-5］。本研究对在广西地区9家医院47例卵圆孔未闭合并偏头痛病人进行PFO封堵治疗，评估观察PFO介入封堵治疗PFO合并不同类型偏头痛的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2016年1月在广西壮族自治区人民医院、南宁市第一人民医院、河池市人民医院、贵港市人民医院、梧州市人民医院、桂林市人民医院、贺州市人民医院、平果县人民医院、宾阳县人民医院9家医院收治的PFO合并偏头痛病人47例为研究对象。47例病人中，男性23例，女性34例，年龄范围为19～70岁，年龄（48.47±13.77）岁，15例为PFO合并单纯偏头痛，19例为PFO合并先兆偏头痛，13例为PFO合并无先兆偏头痛。根据病人不同的偏头痛类型，将其分为A组（单纯偏头痛组）、B组（先兆偏头痛组）、C组（无先兆偏头痛组）。三组病例均经头颅CT或MRI检查除外脑血管疾病及颅内占位性病变。

1.2诊断标准及排除标准诊断标准：偏头痛诊断均符合2016年版中国偏头痛诊断治疗指南的诊断标准［1］；排除除标准：（1）合并心、脑血管、糖尿病等慢性疾病史，并可能由此引发的头痛；（2）合并肺、心、甲状腺、血液系统慢性炎症性疾病；（3）妊娠、哺乳期妇女；（4）有介入治疗禁忌；（5）对抗血小板聚集及抗凝药物阿司匹林、华法林等过敏者。本研究均获得病人或近亲属的同意，签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3观察指标观察记录病人封堵术前及术后6个月头痛的症状、程度、发作频率等临床变化情况，收集病人术前术后头痛影响测定-6（HIT-6）评分，经胸超声心动图（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）、经颅多谱勒超声发泡试验（contrast transcranial doppler ultrasonography，c-TCD）、C反应蛋白（CRP）、血浆一氧化氮（NO）水平及血液流变学指标血浆黏度（PV）、红细胞比容（Hct）的变化情况资料。所有研究对象于清晨空腹取静脉血15 mL。经我院LBY-N6B型血液流变学分析仪检测PV、Hct，贝克曼AU5811全自动生化分析仪检测CRP；检测NO采用酶联免疫吸附试验方法检测，检测试剂盒由北京福瑞生物技术有限公司提供，按试剂盒说明书检测。

1.4统计学方法应用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析。计量数据资料以±s表示，计数资料以百分比（%）表示。各组间PFO封堵治疗前后头痛、炎症及血液流变学指标指标的多时点观测资料采用两因素重复测量方差分析。治疗前后颅底动脉血流速度异常率比较采用χ2检验。术后不同时间病人RLS分流量的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1PFO治疗后三组病人头痛、炎症及血液流变学指标比较不同组别的病人行PFO封堵治疗后，HIT-6评分、CRP、血浆NO、PV、Hct较术前逐渐降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。整体分析及两两比较结果见表1。

表1 PFO合并偏头痛病人47例PFO封堵治疗前后头痛、炎症及血液流变学指标指标比较/±s

表1 PFO合并偏头痛病人47例PFO封堵治疗前后头痛、炎症及血液流变学指标指标比较/±s

注：与术前比较aP＜0.05；与术后1个月比较 bP＜0.05；与术后3个月比较 cP＜0.05；HIT-6评分：头痛影响测定-6评分，CRP：C反应蛋白；NO：血浆一氧化氮；PV：血浆黏度；Hct：红细胞比容

组别A组B组C组球检验时间时间×组别组别组间两两比较P值例数15 19 13 χ2值P值F值P值F值P值F值P值A比B A比C B比C时间术前术后1个月术后3个月术后6个月术前术后1个月术后3个月术后6个月术前术后1个月术后3个月术后6个月HIT-6评分/分67.90±3.93 56.18±3.15a 49.47±3.20ab 44.29±3.64ac 69.82±3.42 56.64±2.36a 50.77±1.25ab 42.16±3.48ac 67.02±2.92 54.88±3.02a 48.24±3.18ab 43.92±3.64ac 11.680 0.039 1 753.302 0.000 8.301 0.000 7.592 0.002 0.111 0.032 0.000 CRP/（μmol/L）3.90±0.23 2.07±0.44a 1.07±0.20ab 0.89±0.55ac 3.71±0.50 1.78±0.43a 0.93±0.64ab 0.76±0.38ac 3.72±0.92 2.76±0.36a 1.26±0.38ab 0.82±0.47ac 9.297 0.098 1 544.739 0.000 17.274 0.000 16.199 0.000 0.000 0.180 0.000 NO/（μmol/L）44.92±4.49 38.49±3.62a 36.78±4.02a 33.08±3.44ac 46.38±3.81 40.47±3.67a 35.34±4.05ab 32.69±3.84a 43.92±4.94 38.79±3.82a 36.32±3.64ab 33.58±3.37ac 13.755 0.017 281.563 0.000 5.263 0.000 7.571 0.002 0.001 0.505 0.008 PV/（mPa·s）2.38±0.63 2.19±0.61 1.88±0.54a 1.28±0.43ac 2.46±0.76 2.35±0.58 1.99±0.69ab 1.31±0.63ac 2.35±0.58 2.18±0.47 1.74±0.56ab 1.46±0.43ac 196.154 0.000 5.538 0.001 1.621 0.147 0.583 0.563 0.444 0.303 0.720 Hct/%0.51±0.28 0.50±0.26 0.43±0.34a 0.33±0.48ac 0.54±0.20 0.49±0.35 0.39±0.32a 0.34±0.37ac 0.54±0.31 0.50±0.38 0.47±0.38a 0.35±0.26c 6.246 0.283 16.064 0.000 2.210 0.046 1.998 0.149 0.832 0.076 0.094

2.2PFO治疗前后血流速度异常结果比较47例病人术前术后多谱勒超声检测大脑前、中、后动脉、椎动脉及基底动脉血流速度异常率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 PFO合并偏头痛病人47例PFO封堵治疗前后颅底动脉血流速度异常率比较/例（%）

2.3PFO治疗后右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）分流量结果比较47例病人术前cTCD检测均有Ⅱ级及以上右向左分流，其中Ⅱ级以上43例；术后1个月、3个月、6个月随访复查cTCD提示Ⅱ级以上右向左分流逐渐减少，术后6个月后复查cTCD提示均转为Ⅱ级以下右向左分流，其中Ⅰ级为43例，Ⅱ级为4例。见表3。

表3 PFO合并偏头痛病人47例PFO封堵术前及术后1、3、6个月cTCD试验结果

3 讨论

目前越来越多的研究表明，PFO与偏头痛的发病密切相关，其机制目前尚未完全明确，认为可能与微血栓形成、血管活性物质分布异常、血管神经等因素有关［6-8］。临床上采用PFO封堵介入治疗PFO合并偏头痛病人，已取得一定临床效果，但其治疗机制尚未完全明确，仍需更多的临床和基础研究为PFO封堵治疗提供更多的循证医学证据。

目前国内外研究认为三叉神经血管反射引起的神经源性炎症是偏头痛发生的关键环节，多个研究证实，CRP、NO等大量的急性炎症因子释放入血与偏头痛密切相关，推测可能与三叉神经血管系统激活释放降钙素基因相关肽（CGRP）导致的无菌性炎症有关［9］。本研究病人PFO封堵介入治疗后，CRP、NO较前有逐渐下降，提示PFO封堵介入治疗后血流动力学改变在一定程度上改善了三叉神经血管刺激，减少CGRP释放。

偏头痛病人多伴有血流动力学异常，表现为血黏度增高及血小板聚集，部分病人可观察到颅底血管动力学改变。聚集的血小板释放出5-羟色胺、组胺、花生四烯酸等物质，花生四烯酸代谢物血栓素又可促进血小板聚集从而诱发颅内外血管的张力改变，诱发偏头痛发作［10］。本研究未观察到病人PFO术后颅底动脉血流速度有明显改变，检测血浆黏度、红细胞比容PFO封堵介入治疗后出现了较为明显的改善，推测PFO封堵介入治疗后微血栓形成减少有关，因PFO术后有服用阿司匹林抗血小板聚集药物，可能对结果产生一定影响，其机制待进一步研究证实。

本研究47例PFO病人行PFO封堵术后1个月偏头痛症状均有明显改善，术后3～6个月的HIT-6评分逐步下降，提示PFO介入封堵治疗可明显缓解偏头痛病人的症状，且随着时间推移而进一步缓解。说明介入封堵治疗PFO相关性偏头痛具有显著的疗效。

封堵术的安全性及有效性观察中，47例病人封堵术后持续观察1个月、3个月及6个月，经cTCD发泡试验提示有残余分流分别为23例、7例、4例（Ⅱ级及以上残余分流率分别为48.9%、14.9%、8.5%），提示术后残余分流随着时间推移可能逐渐减少甚至完全消失。在本研究中，术后6个月仍有Ⅱ级及以上残余分流的4例病人术前检查均为RLSⅣ级病人，所有病人经介入治疗后，头痛症状已明显缓解。这说明尽管术后仍存在少量残余分流，因减少了右向左分流量，也可以获得较好的疗效，这与国内外多个学者的临床研究一致［11-16］。

综上所述，介入封堵术治疗PFO合并偏头痛病人，能显著缓解头痛症状及再发，同时观察到偏头痛相关炎症指标及血流动力学改变，是种安全、有效的治疗方案。由于本研究观察例数较少，随访时间较短，PFO封堵术治疗偏头痛的长期疗效有待于进一步随访观察，也有待于国内外更多临床病例研究以提供更充分的依据。