无针接头对中心静脉置管患者相关并发症影响的Meta分析

刘慧莹，张志刚，马 琳，杨 彦，张彩云，田金徽

(1. 兰州大学护理学院护理系，甘肃 兰州 730000； 2. 兰州大学第一医院重症医学科，甘肃 兰州 730000； 3. 兰州大学第一医院护理部，甘肃 兰州 730000； 4. 兰州大学基础医学院循证医学中心，甘肃 兰州 730000)

中心静脉置管术是通过上、下腔静脉的分支，经过各种途径插入导管，使导管的前端到达上、下腔静脉的根部，该技术被广泛应用于休克、急性肾衰竭等危重患者的治疗。但在中心静脉导管置管期间，尤其是免疫力低下患者和危重患者导管相关血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)、静脉炎和导管堵塞等并发症仍然是持续存在的一个问题[1-3]。通常在中心静脉置管的患者中，血栓性导管堵塞的发生率约为25%[4]；CRBSI在医院菌血症中所占比率高达20%～30%[5]；在美国重症监护病房(ICU)死亡患者中，因CRBSI导致死亡者占12%～25%[6]。并发症既增加患者的住院成本，又延长患者的住院时间[1-2]，甚至导致患者的死亡。无针接头最初被用于预防医护人员的针刺伤[7]，但在使用过程中发现，其不仅可避免针头的使用和针刺伤，也利于与输液管道断开，减少导管堵塞的发生，避免静脉输液治疗的中断和抗血栓药物的使用，可降低CRBSI的风险[8]。本研究就无针接头对中心静脉置管患者相关并发症的影响进行Meta分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:国内外公开发表的无针接头对经外周静脉穿刺置入中心静脉导管(PICC)/经皮穿刺置入中心静脉导管(central venous catheterization, CVC)影响的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用分配隐藏或盲法；(2)研究对象:PICC/CVC置管的患者；(3)干预措施：试验组接受无针接头，对照组接受肝素帽或其他接头；(4)结局指标：主要指标为CRBSI发生率、回血发生率和堵管率，次要指标为静脉炎发生率、针刺伤发生率和拔管发生率；(5)相关定义：CRBSI按美国疾病控制与预防中心(CDC)2011年制定的《血管内导管相关感染预防指南》[9]中的诊断标准；回血指PICC/CVC体外部分出现了血性液体；堵管判断标准为输液时液体滴速减慢或停止，经调整体位后输入仍不畅，用注射器回抽无回血，拔管后导管内有血栓形成。

1.2 排除标准 (1)会议论文、文摘；(2)非中、英文文献；(3)仅比较同一种接头不同形式的研究。

1.3 检索策略 以主题词与自由词相结合的方式检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(Wanfang Database)、PubMed、Embase、Web of Sience 和 The Cochrane Library，检索时间为建库至2018年3月。中文检索词:肝素帽、输液接头、正压接头、无针密闭、无针接头、肝素帽。英文检索词：needleless connector、mechanical valve*、needleless valve、venous access。

1.4 文献筛选和资料提取 所有文献均导入EndnoteX 7软件,由2名研究人员根据纳入和排除标准对检索后文献标题和摘要进行独立初筛，并对初步纳入的文献阅读全文后再次进行筛选。如遇分歧，则通过讨论或由第3名研究者仲裁解决。一名研究者根据预先设计的资料提取表提取相关资料，另一名研究者进行复核。资料提取的主要内容包括：纳入研究的基本信息(包括作者、发表日期)，研究对象的基线特征(包括样本量、平均年龄、患者类型)，干预措施和干预频次，结局指标。

1.5 文献质量评价 纳入研究的质量评价由2名研究者独立评价后进行交叉核对，如有分歧，通过协商或通过第三方达成共识。2名研究者按照Cochrane评价手册5.1.0版[10]的评价标准对纳入文献的质量进行独立评价，评价条目包括：随机序列的产生，分配隐藏，参与者及研究者盲法，结果测评者盲法，结局指标完整性，选择性报告研究结果，其他偏倚来源。针对每个条目作出“低风险”、“不清楚”、“高风险”的判断。完全符合上述标准，提示发生各种偏倚的风险较低；部分满足上述标准，发生偏倚的风险为中度；完全不满足上述标准，发生偏倚的风险较高。

1.6 统计学分析 应用Stata 12.0软件进行Meta分析，结局指标采用相对危险度(relative risk，RR)为效应指标，并计算效应量95%的置信区间(confidence interval，CI)。通过I2检验评价研究间的异质性，若P>0.05，I2≤50% ，以固定效应模型合并；若P≤0.05，I2>50%，提示研究间存在异质性，对可能导致异质性的因素进行敏感性分析和亚组分析，分析其异质性来源，若结果仍不同质则采用随机效应模型进行合并分析。以CRBSI发生率、回血率和堵管率为指标进行漏斗图分析，采用Egger’s法定量评价文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到文献3 325篇，其中PubMed 688篇、Web of Science 478篇、The Cochrane Library 760篇、Embase 723篇、CBM 167篇、CNKI 216篇、Wanfang Database 282篇，通过其他资源补充获得相关文献11篇。最终纳入29篇[11-39]4 052例患者，包括试验组2 031例，对照组2 021例。见图1、表1。

2.2 文献质量评价 随机序列的产生，所有研究均提到采用随机分组，9篇文献[11,15-16,20-24,28]提到具体的分组方法。所有研究均未提及是否采用盲法，从分组例数及结果报告例数判断，29篇文献均无失访，数据完整性好，均无选择性报告研究结果。质量评价见图2。

图1无针接头对中心静脉置管患者相关并发症影响Meta分析文献筛选流程图

Figure1Flow chart of literature screening for Meta-analysis on effect of needleless connector on CVC-rela-ted complications in patients

表1无针接头对中心静脉置管患者相关并发症影响Meta分析纳入文献的基本特征

Table1Basic characteristics of included literatures for Meta-analysis on effect of needleless connector on CVC-related complications in patients

纳入研究研究对象类型例数(T/C)年龄(岁,T/C)干预措施TC干预频次(T/C)测量指标Zhang[11](2017)老年肿瘤80/8068.8±7.90/71.00±7.67ab未提供①③④Oto[12](2011)ICU31/3364ac未提供③Yébenes[13](2004)ICU139/13955.3±19.0/58.7±18.0ac72 h更换接头1次③于丹丹[14](2017)未提供60/6064.2±8.5/63.7±8.8ab未提供①②④⑤杨静[15](2017)血液透析50/5056.79±5.56/58.22±6.01ab未提供①②③⑥谢可[16](2017)血液透析30/3053±14/54±13ab未提供①②④⑥张燕梅[17](2016)未提供88/8857±11.2/55±12.8ab未提供①②姚荣芳[18](2016)未提供25/2515 min～2 dab未提供①戴田[19](2016)肝硬化90/9066.1±15.9/62.1±18.2ab未提供①②张萍[20](2015)血液病260/2605.5±2.3ab未提供①②③徐雪芳[21](2015)未提供113/11351.38±6.39ab未提供③凌智聪[22](2015)肿瘤45/4556.03±12.38/55.67±12.13ab7 d更换1次①③④⑥袁海燕[23](2015)ICU100/10056.10±10.30/55.20±9.80ab未提供③张玲[24](2014)肿瘤30/3051.1±11.2ab2 w更换1次/1 w更换1次①②④王玫[25](2014)肿瘤73/6762.15±5.31/61.28±5.09ab7 d更换1次接头①②③⑥王春霞[26](2014)未提供33/3351.2ab7 d更换1次接头①②③

续表1 (Table 1， Continued)

T：实验组；C：对照组;GTT：妊娠滋养细胞肿瘤患者；①:堵管发生率；②:回血发生率；③:CRBI感染发生率；④:静脉炎发生率；⑤:针刺伤发生率；⑥:拔管发生率；a：无针接头；b：肝素帽；c：三通接头

图2无针接头对中心静脉置管患者相关并发症影响Meta分析纳入研究的质量评价

Figure2Quality evaluation of included studies for Meta-analysis on effect of needleless connector on CVC-related complications in patients

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CRBSI发生率 18篇文献[11-13,15,20-23,25-26,28-34,37]比较了两组患者CRBSI发生率，异质性检验P=0.66，I2=0，采用固定效应模型进行分析，结果显示，无针接头组CRBSI发生率低于对照组(RR=0.25，95%CI:0.18～0.35)，差异有统计学意义(P<0.001)。鉴于对照组中纳入的研究不同，进行亚组分析结果显示，2篇文献[12-13]报告了无针接头组和三通接头组CRBSI发生率，研究对象为ICU的患者，异质性检验P=0.753，I2=0，采用固定效应模型合并，两组CRBSI发生率差异有统计学意义(RR=0.19，95%CI:0.06～0.62，P<0.001)；16篇文献[11,15,20-23,25-26,28-34,37]报告了无针接头组和肝素帽组的CRBSI发生率，无针接头组共1 277例，发生CRBSI 37例，肝素帽组共1 269例，发生CRBSI 151例，异质性检验P=0.58、I2=0，采用固定效应模型合并，两组CRBSI发生率差异有统计学意义(RR=0.26，95%CI:0.19～0.36，P<0.001)，使用无针接头可以降低患者CRBSI的发生率。见图3。

2.3.2 堵管发生率 24篇文献[11，14-20,22,24-30,32-39]比较了无针接头组和肝素帽组的堵管发生率,异质性检验P=0.201，I2=19%，采用固定效应模型合并，两组患者堵管发生率差异有统计学意义(RR=0.17，95%CI:0.13～ 0.23，P<0.001)，使用无针接头可以降低中心静脉置管患者堵管发生率。见图4。

2.3.3 回血发生率 15项研究[14-17,19-20,24-28,30,35,37,39]比较无针接头和肝素帽的回血发生率，异质性检验P=0.684，I2=19%，采用固定效应模型合并，Meta分析结果显示，差异具有统计学意义(RR=0.11，95%CI: 0.08～0.15，P<0.001) ，使用无针接头可降低中心静脉置管患者回血发生率。见图5。

图3 中心静脉置管患者使用不同封管接头CRBSI发生率的Meta 分析结果

图4 中心静脉置管患者使用不同封管接头堵管发生率的Meta 分析结果

图5 中心静脉置管患者使用不同封管接头回血发生率的Meta 分析结果

2.3.4 次要结局指标 6篇文献[11,14,16,22,24,31]报告无针接头组和肝素帽组的静脉炎发生率，异质性检验P=0.907，I2=0，采用固定效应模型合并，两组静脉炎发生率差异有统计学意义(RR=0.21，95%CI:0.11～0.41，P<0.001 )，使用无针接头可以降低中心静脉置管患者静脉炎发生率。5篇文献[14,27-28,30,37]比较无针接头和肝素帽的针刺伤发生率，异质性检验P=0.968，I2=0 ，采用固定效应模型合并，分析结果显示，差异具有统计学意义(RR=0.12，95%CI:0.03～0.43，P=0.001) ，使用无针接头可降低中心静脉置管患者针刺伤发生率。6篇文献[15-16,22,25,28,33]比较无针接头和肝素帽的拔管发生率，异质性检验P=0.815，I2=0，采用固定效应模型合并，分析结果显示，差异具有统计学意义(RR=0.100，95%CI:0.038～0.259，P<0.001) ，使用无针接头可降低中心静脉置管患者拔管发生率。

2.3.5 敏感性分析 本研究通过改变模型为随机效应模型及通过对CRBSI发生率、回血发生率和堵管发生率三个结局指标的纳入文献随机剔除后进行敏感性分析，结果显示，使用无针接头可降低CRBSI发生率、回血发生率和堵管发生率。两次结果基本一致，提示本研究得出的结果可靠。

2.4 发表偏倚 当Meta分析的文献篇数≥10篇时，应用Stata 12.0软件进行Egger’s检验并采用漏斗图进行发表偏倚的判断。对本研究结局指标CRBSI发生率进行分析，结果显示P<0.001 ，漏斗图两侧分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性，见图6。对本研究结局指标回血发生率进行分析，结果显示P=0.586，漏斗图两侧分布对称，存在发表偏倚的可能性小，见图7。对本研究结局指标堵管发生率进行分析，结果显示P=0.002 ，漏斗图两侧分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性，见图8。

图6 基于中心静脉置管患者CRBSI发生率的Meta分析漏斗图

Figure6Funnel plot of Meta-analysis based on incidence of CRBSI in patients with CVC

图7 基于中心静脉置管患者回血发生率的Meta分析漏斗图

Figure7Funnel plot of Meta-analysis based on incidence of blood return in patients with CVC

图8 基于中心静脉置管患者堵管发生率的Meta分析漏斗图

Figure8Funnel plot of Meta-analysis based on incidence of catheter occlusion in patients with CVC

3 讨论

PICC、CVC以及埋藏式输液港、隧道式导管及浅静脉留置针在静脉输液中应用广泛。目前，临床上一般选用肝素帽或无针接头作为PICC/CVC的封管接头，在中心静脉置管患者中，血液回流并凝固到导管中是导管完全堵塞的常见原因之一[40]，而纤维蛋白、血液成分和生物膜的积聚，则是细菌生长的培养基，血栓形成与患者CRBSI风险增加有关，导管堵塞和感染又是拔管的两个主要原因。因此，本次Meta分析重点关注了输液接头对PICC及CVC并发症的影响。

本文最终纳入27篇[11,14-39]无针接头和肝素帽比较的文献，2篇[12-13]无针接头和三通接头比较的文献均为RCT，多为近年发表，文献偏倚风险评估中是否采用盲法和分配隐藏不清楚，无失访和选择性报告。Meta分析结果显示，使用无针接头中心静脉置管患者CRBSI发生率(RR=0.25，95%CI:0.18～0.35)、堵管发生率(RR=0.17，95%CI:0.13～ 0.23)、回血发生率(RR=0.11，95%CI: 0.08～0.15)、静脉炎发生率(RR=0.21，95%CI:0.11～0.41)、针刺伤发生率(RR=0.12，95%CI:0.03～0.43)及拔管发生率(RR=0.100，95%CI:0.038～0.259)均低于肝素帽/三通接头组，差异有统计学意义(P<0.01)。Yébenes等[13]研究发现，在重症患者中，无针连接器有利于预防CRBSI的发生，与本研究结果一致。范燕华等[41]Meta分析结果显示，无针接头可以降低患者堵管和静脉炎的发生率，与本研究结果一致，但其选题角度重点关注的是浅静脉留置针患者的堵管和静脉炎的发生率，而未对无针接头在PICC及CVC中的应用效果进行循证研究，本研究能补充上述Meta分析的不足之处。

无针接头在降低PICC/CVC并发症方面优于肝素帽，可能原因为：(1)肝素帽表面凹凸不平，不利于消毒清洁；无针接头表面光滑平整，易于消毒，节省操作时间，细菌不易定植。(2)肝素帽输液封管时使用头皮针反复穿刺，导致橡胶脱落造成堵塞或形成输液微粒污染引起静脉炎，同时导致感染和护士针刺伤的风险增加[42-43]；而无针接头在输液接头拔出后，可自动封闭，防止血液回流，减少导管堵塞的发生。(3)无针接头具有通透的可视性，便于临床医护人员观察流体路径和直接判断冲管及封管的功效，因其通畅的流体通路和全密闭设计，减少了细菌在接头处的附着污染，降低了患者血管导管相关的感染率。(4)无针接头内部几乎无残余腔，肝素帽的残留腔较大，易滞留空气，若患者胸内压增高，空气被压缩导致血液回流。(5)无针接头可用生理盐水封管，无需肝素封管的特性，利于输液安全。在ICU患者中，使用三通接头患者CRBSI发生率比使用无针接头高，可能与三通接头的注射端口较多且使用频繁有关。因注射口是微生物污染的主要部位，注射表面未受到保护，微生物可以从腔外迁移到导管腔内，最终可能传播到血液中。

本研究尚存在一定的局限性，Meta分析中未显示PICC/CVC有异质性，故未将PICC/CVC进行分层分析；由于缺少相关经济学数据，本研究只重点关注了无针正压接头对PICC及CVC并发症的影响，未对各种接头的成本效益进行评价。未来试验的设计应严格按照RCT的方法设计、实施，并按照CONSORT标准报告开展不同接头间比较的RCT，也可在评价临床应用效果基础上进行成本效益和患者满意度方面的研究。