重组人血小板生成素、重组人白介素11分别联合糖皮质激素治疗成人原发性免疫性血小板减少症的疗效

谢坤莹 魏锦 邹兴立 赵攀

川北医学院附属医院血液科（四川南充 637000）

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，主要由体液免疫、细胞免疫介导的血小板过度破坏以及血小板生成不足所导致。在ITP的发病过程中，T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞分泌的多种细胞因子共同参与了疾病的发生和发展，并最终导致机体免疫系统的失衡状态。目前认为，ITP发病与T细胞的损伤、细胞因子失衡和骨髓微生态的变化相关[1]。随着相关研究的深入，发现血小板生成素（thrombopoietin，TPO）可以直接促进血小板生成，且重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）作为二线治疗药物被广泛应用于临床，但是其单药的使用缓解率并不理想，往往与糖皮质激素联合使用发挥协同作用。此外，研究发现重组人白介素11（recombinant human interleukin 11，rhIL-11）也可促进血小板生成，在ITP的治疗中发挥重要作用，为寻找疗效更好的临床用药方案，本研究系统观察并比较了rhTPO联合甲泼尼龙与rhIL-11联合甲泼尼龙两种方案在ITP治疗中的疗效。

1 对象与方法

1.1 病例选取2016年9月至2018年9月收治的80例ITP患者，入选标准：（1）年龄为16～80岁，男女不限。（2）ITP患者符合《成人原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》诊断标准[2]。

排除标准：（1）继发性血小板减少性疾病；（2）妊娠或哺乳患者，严重心肺及肝肾功能异常、感染、精神病患者；（3）入组前使用rhTPO、rhIL-11者。

1.2 病例一般资料本研究共纳入80例患者。观察组40例，其中男16例，女24例，平均年龄（50.35±18.15）岁，平均病程（4.85±1.21）年，平均血小板计数8.9×109/L，均使用rhTPO联合甲泼尼龙治疗；对照组40例，其中男14例，女26例，平均年龄（47.65±18.61）岁，平均病程（4.72±1.08）年，平均血小板计数9.6×109/L，均使用IL-11联合甲泼尼龙治疗，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 研究对象的一般资料Tab.1 General data of research subjects

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗药物rhTPO（国药准字S20050049），由沈阳三生制药有限责任公司生产；rhIL-11（国药准字S20053046），由齐鲁制药有限公司生产；甲泼尼龙（H20080284），由Pfizer Manufacturing Belgium NV生产。

1.3.2 用药方法观察组40例患者予以rhTPO联合甲泼尼龙治疗，对照组40例患者为rhIL-11联合甲泼尼龙治疗。甲泼尼龙1 mg/（kg·d）静脉给药，rhTPO 15 000 IU/d皮下注射，rhIL-11 1.5 mg/d皮下注射，rhTPO、rhIL-11疗程均为14 d，若疗程不足14 d，血小板＞ 100× 109/L，停用rhTPO、rhIL-11。若出现低钾血症、血糖升高、血压升高等不良反应，予以补钾、降血糖、降血压等对症治疗；若出现心律失常等并发症，则立即停用rhTPO、rhIL-11。

1.3.3 观察指标治疗前患者血常规，第3、6、9、12、15天血常规，并观察治疗期间有无发热、肌肉酸痛、低钾血症、血糖升高、血压升高、消化道溃疡、心律失常等可能出现的药物不良反应。

1.4 疗效评估（1）完全反应（CR）：治疗后PLT≥100× 109/L，且没有出血。（2）有效（R）：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。（3）无效（NR）：治疗后PLT＜100×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。

1.5 统计学方法采用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后血小板水平变化分别在治疗前（第0天）和第3、6、9、12、15天检测两组患者血小板水平，在第0天（治疗前）两组血小板水平差异无统计学意义（P＞0.05），第3天、第6天观察组血小板水平高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），第12天、第15天两组血小板水平差异无统计学意义（P＞0.05），在第9天患者两组血小板水平差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、图1。

2.2 两组治疗15d CR率比较 rhTPO联合甲泼尼龙组为75%，rhIL-11联合甲泼尼龙组为70%（P＞0.05），差异无统计学意义（χ2=0.125，P=0.723）。

2.3 药物不良反应rhTPO联合甲泼尼龙组、rhIL-11联合甲泼尼龙组治疗前后白细胞、红细胞、血红蛋白、肝肾功能均无明显变化，且两组相比较差异无统计学意义。而药物不良反应发生率，rhTPO联合甲泼尼龙组为30%，rhIL-11联合甲泼尼龙组为40%，差异无统计学意义（χ2=0.44，P=0.507）。见表3。

表2 两组治疗后血小板计数比较Tab.2 Comparisons of platelet count between two groups after treatment ±s

表2 两组治疗后血小板计数比较Tab.2 Comparisons of platelet count between two groups after treatment ±s

注：rhTPO+甲泼尼龙治疗组与rhIL-11+甲泼尼龙治疗组血小板水平相比较，*P＜0.05；rhTPO+甲泼尼龙治疗组与rhIL-11+甲泼尼龙治疗组血小板水平相比较，#P＞0.05

治疗时间rhTPO+甲泼尼龙组（PLT×109/L）rhIL-11+甲泼尼龙组（PLT×109/L）第0天10.10±6.17#8.40±6.10第3天30.60±12.92#24.20±13.85第6天65.55±34.08#50.60±35.81第9天105.2±41.07*69.65±33.90第12天120.7±42.69#115.2±33.75第15天142.35±69.77#136.35±45.83

图1 rhTPO联合甲泼尼龙组与rhIL-11联合甲泼尼龙组治疗后血小板变化趋势图Fig.1 Trend chart of platelet changes in rhTPO combined with methylprednisolone group and rhIL-11 combined with methylprednisolone group after treatment

3 讨论

尽管调节性T淋巴细胞活性受损在血小板破坏中起着关键作用，但也可能涉及其他方面免疫异常[3]。ITP患者外周血中的髓源性抑制细胞（MDSCs）较正常人明显减少。可能参与改变ITP患者免疫失衡状态[4]。研究[5]认为，ITP是以孤立性血小板减少和出血风险增加为特征，但也与血栓形成风险增加有关。脾切除术在治疗成人及儿童慢性免疫性血小板减少症中具有较好的疗效，但多不作为首选治疗方案[6]。ITP的一线治疗药物主要是糖皮质激素、免疫球蛋白、抗Rh（D），其中免疫球蛋白费用贵，且疗效不能维持，限制其临床应用。联合用药是目前ITP治疗的新策略，尤其用于难治性ITP往往是有效的，特别是对于单药治疗无效者[7]。近年来，rhTPO和rhIL-11在临床上治疗ITP取得较好的疗效，但多是联合用药。

表3 rhTPO联合甲泼尼龙组与rhIL-11联合甲泼尼龙组不良反应比较Tab.3 Comparison of adverse reactions between rhTPO combined with methylprednisolone group and rhIL-11 combined with methylprednisolone group 例

rhTPO是用基因重组技术获得的糖蛋白分子，并具有与内源性TPO相似的作用，促进早期巨核细胞系祖细胞增殖分化，加快血小板从巨核细胞的释放[8]，不仅如此，最新研究发现，TPO可能同时具有免疫调节作用，改善调节性T淋巴细胞功能，使部分ITP患者在停用rhTPO后仍能保持PLT稳定[9]。有研究指出血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）用于治疗慢性免疫性血小板减少症，且取得较好疗效[10]。WANG 等[11]研究指出，在初诊的成人ITP患者治疗中，HD-DXM联合rhTPO疗效优于HD-DXM单一疗法，这种联合用药有望成为治疗成人ITP一种可行的一线治疗方案。长期使用TPO-RA治疗慢性免疫性血小板减少症患者，能有效维持血小板在50×109/L以上，明显降低出血风险[12]，且在儿童ITP治疗中可减少不良反应的发生[13]。TPO-RA推荐用于脾切除术后复发或有脾切除术禁忌症的ITP患者，且对于大多数慢性ITP患者是有效的[14]。刘新光等[15]研究得出rhTPO联合LD-RIT治疗激素无效/复发的ITP患者，可快速提升血小板水平，显著缩短起效时间，减少出血风险。

rhIL-11治疗免疫性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytope，ITP），能有效纠正Th1、Th2细胞和IMB的失衡。t-bet和gata-3在ITP患者中的平衡[16]。成年初诊原发ITP患者，尤其是出血评分高危者，接受rhIL-11联合HD-DXM治疗有利于提高患者血小板恢复水平及延长疗效持续时间，且安全有效[17]，在重症ITP患者治疗中，rhIL-11联合激素能在短时间内快速提升患者血小板数，并迅速控制出血症状，无严重不良反应发生，是一种快速有效的治疗方法。有学者通过实验得出，用rhIL-11治疗小鼠ITP可导致血小板数量明显增加[18]。

本研究发现在第3天、第6天rhTPO联合甲泼尼龙治疗组血小板水平较rhIL-11联合甲泼尼龙组升高，虽然无明显统计学意义，但在第6天时，rhTPO联合甲泼尼龙组血小板水平已高于50×109/L。在第9天，rhTPO联合甲泼尼龙治疗组血小板水平较rhIL-11联合甲泼尼龙组明显升高，在治疗2周后两组血小板水平及CR率差异无统计学意义。据此推测，在治疗ITP患者的过程中，rhTPO联合甲泼尼龙较rhIL-11联合甲泼尼龙能更早、更快的提升患者血小板。这可能与rhTPO不仅能促进巨核细胞的增殖分化、促进血小板的释放有关，还与其对骨髓免疫微环境的调控有关。因此，对血小板数目极低，且伴有皮肤、黏膜出血表现的ITP患者，选择rhTPO联合甲泼尼龙治疗能更快提高患者血小板至安全水平，并降低患者颅内、消化道等重要脏器的出血风险。但是两种治疗方案在治疗2周后，患者血小板均能得到明显提升，血小板水平无明显差异，这可能与激素在治疗中起主要作用，而rhTPO和rhIL-11在治疗中起协同作用相关。

从安全性分析，rhIL-11联合甲泼尼龙组、rhTPO联合甲泼尼龙组均有少量出现血糖、血压升高、低钾血症等不良反应，考虑为激素的副作用所致，rhIL-11联合甲泼尼龙组出现2例患者心房颤动、rhTPO联合甲泼尼龙组出现2例肌肉酸痛，考虑与rhIL-11、rhTPO的副作用相关，经过对症处理及停药后好转。上述不良反应发生率差异均无统计学意义。但由于单中心研究，样本量收集较少，对ITP的发病机制尚未完全明确，药物在ITP治疗中的具体作用机制尚有待进一步深入研究。