小剂量氯胺酮对小儿扁桃体切除术术后镇痛效果及炎性因子的影响

曾 毅，高国一，李忠云

扁桃体切除术（tonsillectomy，TE）是儿童中最常见的外科手术之一，而在术后持续7～10 d的中-重度疼痛及恶心、呕吐发生率高达54%，对于患儿来说是一个痛苦的经历［1］。此类患儿往往合并有不同程度的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAS）导致其对阿片类药物敏感性增加，使用弱阿片类药物镇痛在相关研究［2］中也被认为是不安全的，而使用非甾体类抗炎药在TE术后增加出血风险的争议也被限制了使用，小儿中枢神经系统发育不健全，皮质下处于释放状态缺乏中枢抑制，长时间或重复的伤害性刺激对其神经系统尤其对新生儿时期是破坏性的，会导致日后的痛觉敏化发生甚至转变成慢性疼痛甚至引起长期行为学改变［3］。因此，如何对TE术后患儿进行有效的镇痛显得尤为重要。该研究的目的在于观察小剂量氯胺酮对TE术后舒芬太尼镇痛效果、炎性因子及不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年7月—2018年12月的小儿低温等离子TE患儿60例作为研究对象，经医院伦理委员会批准并签署同意书，随机分为3组，每组20例，其中男 38例，女 22例，年龄 3～7岁，体重 12～26 kg，ASAⅠ～Ⅱ级。 病例纳入标准：术前炎症已控制、白细胞计数正常。无感染发热；扁桃体Ⅱ～Ⅲ度肿大、每年反复发作的扁桃体炎，具有明确的手术指征，神经精神状态正常，体质量指数（BMI）≥24以及有任何先天畸形的患儿则被排除在外。三组患儿在年龄、体重、手术时间、麻醉时间及拔管时间比较无统计学意义。

1.2 麻醉方法术前常规禁饮禁食并由同一组外科医师完成该研究中的手术，患儿由双亲中的一位陪伴进入手术室，开放静脉后监护心电、无创血压、SpO2，静脉给予阿托品0.1 mg/kg，咪达唑仑0.05 mg/kg，患儿入睡后10 min对LKS和HKS组分别给予氯胺酮 （100 mg 配置成 20 ml，5 mg/ml）0.25 mg/kg（亚麻醉剂量＜0.5 mg/kg）［4］和 0.5 mg/kg（阈下剂量＜1 mg/kg）［5］、SF 组给予等容积生理盐水。 以丙泊酚3～3.5 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，舒芬太尼0.3μg/kg，实施全身麻醉诱导。术中以2%～2.5%七氟烷、瑞芬太尼 0.15～0.2 mg/kg·min、丙泊酚 6～9 mg/kg·h 维持麻醉，PETCO2控制在 35～40 mmHg，BIS 值40～60，术中血压心率维持在术前±20%水平。在手术结束前20 min给予负荷量舒芬太尼0.05μg/kg，手术结束时停止输注所有全身麻醉药物，待患儿苏醒，当潮气量、呼吸频率恢复满意后拔除气管导管，连接PCA后送麻醉后恢复室（PACU）继观，当患儿Aldrete评分≥9分，送返病房。

1.3 术后镇痛采用（江苏爱普科学仪器有限公司微电脑电动注药泵编号；BB1700372）持续量2 ml/h+患者自控镇痛（PCA 0.5ml/次）模式，锁定时间25min。三组镇痛药物配方为SF组：舒芬太尼3μg/kg+昂丹司琼0.15 mg/kg+0.9%生理盐水以 0.04μg/kg·h输入，LKS组与HKS组均为：舒芬太尼2μg/kg+昂丹司琼0.15 mg/kg+0.9%生理盐水以0.026μg/kg·h输入，三组药液总量为150 ml。

1.4 观察指标（1）记录术后苏醒即刻FLACC疼痛评分及术后 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的疼痛评分；记录术后即刻Ramsay镇静评分及术后PCA按压次数、每两次按压的时间间隔。（2）分别测定术前以及术后 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的血浆 C 反应蛋白浓度（参考值0～5 mg/L）。 （3）记录术后上述时间点恶心呕吐、过度镇静、呼吸抑制、精神症状（幻觉、躁动、谵妄、视物模糊）等不良反应的发生率。

Ramsay镇静评分：1分，清醒但焦虑；2分，清醒合作；3分，安静入睡；4分，对大声刺激反应敏捷；5分，大声刺激反应迟钝；6分，大声刺激无任何反映；评分≥4分为过度镇静，需要调整镇痛药物的输注量、必要时给予1～2μg/kg纳洛酮拮抗。FLACC儿童疼痛行为学评分通过观察患儿表情、腿、活动性、哭闹、可安抚性五项指标进行评价，每项0～2分，总分10分，若评分≥5分，判定为镇痛效果不佳。

1.5 统计学分析采用SPSS 21.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，经方差齐性检验后行单因素方差分析，均数两两比较采用LSD法进行，计数资料以率（%）表示，采用 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛评分与PCA按压次数与SF组比较，LKS组和 HKS组在术后 6 h、12 h、24 h、48 h的疼痛评分明显降低（P＜0.05），见表 1。与 SF 组比较，LKS 组和HKS组在术后即刻疼痛评分及PCA按压次数明显减少、术后两次按压的间隔延长（P＜0.05）；LKS组与HKS组比较，各时间点比较无统计学意义 （P＞0.05）；三组患儿的Ramsay镇静评分比较无统计学意义（P＞0.05）；见表 2。

表1 术后不同时间点的FLACC疼痛评分（分，x±s）

表2 术后拔管即刻Ramsay镇静与PCA使用情况比较（x±s）

2.2 血CRP浓度比较与SF组比较，血CRP浓度在 LKS 组和 HKS 组术后 6 h、12 h、24 h、48 h 明显降低（P＜0.01 或 P＜0.05）。 见表 3。

表3 术后不同时间点的CRP浓度（mg/L，x±s）

2.3 不良反应与SF组比较，呼吸抑制及恶心、呕吐在LKS组及HKS组中发生率下降 （P＜0.05）；精神症状在三组患儿中无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 术后PCA按压次数及不良反应发生情况［例（%）］

3 讨论

研究认为［6］氯胺酮对NMDA受体的阻断是呈剂量依赖性的，当血浆浓度约为100 ng/ml时痛阈升高。在麻醉期间的血浆浓度为2000～3000 ng/ml，当浓度降至500～1000 ng/ml时，患者开始苏醒，这种剂量差异的受体阻断机制具有临床意义。以往的研究过多的关注氯胺酮的不良反应，如呼吸道分泌物增多、颅内压增高、幻觉、视物模糊、一过性失明等方面，目前对其在术后镇痛方面有了更全面的认识。

该研究使用3μg/kg·150 ml的配置方法基于有研究显示［7，8］在小儿术后静脉镇痛最佳剂量为0.04μg/kg·h。由于氯胺酮重复给药会诱导下丘脑小胶质细胞的凋亡导致成年后学习记忆障碍［9］，因此该研究仅采取单次给药。

该组研究显示，在疼痛控制方面，LKS组和HKS组在术后即刻和术后48 h内疼痛评分显著低于SF组，且三组患儿拔管即刻在镇静评分上无统计学差异；说明小剂量氯胺酮不会影响苏醒时间，反而可以增加患儿苏醒期间对疼痛的耐受性。与Cho等［10］研究结果相似。在术后PCA按压次数及按压时间间隔上，试验组按压次数减少约22%，明显低于单独使用舒芬太尼组，且按压时间间隔延长，表现出术后对阿片类药物的需求量减少，有报道显示［11］低剂量的氯胺酮可以减少术后阿片类药物的消耗达40%，在炎性因子方面，与SF组比较，术后24 h内CRP浓度较低，研究认为［12］氯胺酮能够抑制术后早期炎性因子IL-6、TNF-α减轻术后的炎症反应，与氯胺酮的抗炎作用相关。在不良反应方面，SF组恶心呕吐发生率高达40%，这是阿片类药物镇痛期间常见的不良反应，也由于术后吞咽血液和口咽分泌物刺激所引起，而SF组单纯阿片类药物的使用对恶心呕吐的发生具有叠加作用［10］，SF组6例呼吸抑制均发生在PACU中，该6例患儿病史中均有夜间不同程度的呼吸道梗阻症状，通过降低镇痛药物的输注量，继续观察后患儿恢复良好，未使用纳诺酮拮抗，Brown认为［13］术前伴低氧血症的患儿所需阿片类药物剂量差异较大，对于急性疼痛，可以通过术后仔细滴定镇痛药物至最佳剂量来避免发生呼吸抑制，该研究通过在PACU中调节药物的输注速率来观察患儿呼吸抑制程度，安全性可靠。精神症状在HKS组发生3例，患儿主诉视物模糊，Kumar研究［14］发现在进行蛛网膜下腔阻滞前使用0.5 mg/kg氯胺酮组的患者出现轻度幻觉，而0.3 mg/kg氯胺酮组就可以为患者提供足够的镇静镇痛，与该研究在精神症状上观察结果一致，SF组发生躁动1例，考虑为七氟烷麻醉后引起的躁动，给予右美托咪定处理后好转，但三组患儿精神症状比较无统计学意义。

综上所述，对于术后急性疼痛，应首选强效的阿片类药物，但儿童扁桃体切除术术后出血及阿片类药物相关的低氧血症是围手术期的主要并发症［15］，因此术前给予单次小剂量氯胺酮（0.25 mg/kg），能够减轻术后所需阿片类药物的负担，改善镇痛效果，最大限度地保证镇痛有效性及安全性。