乌司他丁对急性创伤性凝血障碍患者血浆IL-6、TNF-α水平的影响

吕攀峰，闫 波，胡业顺，王 浩，郝 杰，李 垒

急性创伤性凝血障碍（acute traumatic coagulopathy，ATC）近年来越来越受到临床重视，外伤处失血，同时伴有组织的直接破坏，影响到机体凝血功能的改变，表现为凝血功能紊乱［1］。ATC的发病率并不低，在严重外伤患者中更为常见，同时外伤后的继发性核心温度下降、代谢性酸中毒，可形成临床的“死亡三角”，多重因素影响下，凝血功能可能愈加恶化，造成患者死亡。创伤性凝血病的治疗，目前主要集中在积极治疗创伤、外科干预、止血药物、补充血制品、保温、维持水电解质等方面，对于创伤性凝血病的免疫抑制治疗研究较少［2］，笔者通过该研究分析急性创伤性凝血障碍患者血浆中的白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）为代表的炎性介质水平，观察乌司他丁在急性创伤性凝血障碍患者抗炎作用中发挥的作用，并以此证实炎性介质在创伤性凝血障碍中占有重要地位。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 试验组 选择2017年1月—2018年12月期间笔者所在医院ICU收治的急性创伤性凝血障碍60例。其中男45例，女15例；年龄19～62岁，平均（40.2±21.6）岁。随机分为两组，其中 ATC组30例，乌司他丁干预组30例，组间年龄、性别等一般资料无统计学差异（P＞0.05）。ATC诊断标准，符合欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南 （第4版）的标准：入选标准：（1）有明确的急性外伤史；（2）凝血酶原时间 （PT）＞18s或为正常值的1.5倍以上；（3） 活化部分凝血酶原时间 （APTT）＞60 s；（4）PT/APTT＞1.5；（5）国际标准比值（INR）＞1.5；（6）纤维蛋白原＜0.8 g/L；（7）血小板计数＜50×109/L。 实验室检查其中一项异常即认为创伤性凝血功能障碍。排除标准：（1）各种急、慢性感染性疾病等；（2）风湿免疫类疾病，治疗中或活动期；（3）4周内使用过非甾体类抗炎药物、免疫抑制剂或激素治疗；（4）恶性肿瘤史；（5）精神异常。

1.1.2 健康对照组 选择同期间该院体检中心健康体检人员20名，其中男15名，女5名，年龄28～58 岁，平均（43.2±15.6）岁。

所有入选者或家属均坚持自愿原则，签订知情同意书，三组病例年龄、性别、体重指数等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组病例之间一般情况比较（x±s）

1.2 方法及步骤

1.2.1 样本采集 考虑激素分泌具有昼夜差别，为避免误差，选择ATC组患者在明确诊断ATC后的第一个清晨8：00左右经肘静脉抽取标本10 ml两支，为避免细胞溶血所导致误差，选择真空采血管，最大可能减少溶血；同样方法在第3天、第7天的相同时间采集标本两支；干预组患者在明确诊断ATC后的第一个清晨8：00左右经肘静脉抽取标本10 ml两支，立即应用乌司他丁治疗，剂量30 WU，静脉滴注，1次/8 h；同样的方法，在第3天、第7天的相同时间采集标本两支，对照组同样时间、方法采集标本。采集后的标本均采用德国SIGMA台式高速离心机，室温恒定24℃，速率2500 rpm，离心时间20 min，离心完毕，取上层血清，-70℃于超低温冰箱保存，标记时间，待测。

1.2.2 测定血浆中IL-6及TNF-α的含量水平 采用酶联免疫法（ELISA）吸附［3，4］。

1.3 统计学处理结果采用SPSS 25.0统计软件进行统计分析，以（x±s）表示测量数据；计数数据形成数据描述，用卡方检验比较计数资料差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

第1天血浆中TNF-α、IL-6水平比较：ATC组TNF-α、IL-6水平及干预组 TNF-α、IL-6水平均明显高于对照组，差异有统计学意义，ATC组与干预组IL-6水平差异无统计学意义。第3天血浆中TNF-α、IL-6水平干预组均低于ATC组，差异均有统计学意义。第7天血浆中TNF-α、IL-6水平干预组均低于ATC组，差异均有统计学意义（P值分别为 0.002、0.034）。具体数据见表 2、表 3。

3 讨论

创伤性凝血障碍是众多因素参与的病理生理过程，从发病机制的角度分析，创伤性凝血障碍的作用因子大概可分为六种：组织损伤、酸中毒、血液稀释、休克、低体温及炎症反应，而在实际的临床病例中，可能同一时间有多个因素参与其中，发生作用，而不同的因子参与，可能对患者的治疗结果、预后等产生影响［5，6］。创伤可以引起机体的炎性改变，机体防御机制下，全身炎症反应与凝血反应可以同时被激活，并相互关联［7］。炎性介质通过损伤内皮组织，激活活化蛋白C机制，从而影响凝血功能［8］。

表2 各组血浆中TNF-α检测浓度的比较（ng/dL，x±s）

表3 各组血浆中IL-6表达水平的比较（ng/L，x±s）

TNF-α在机体内参与炎性反应及免疫应答［9］，在生理条件下体内含量很少。当机体受到重大外伤、感染等应急条件时，TNF-α释放明显增加，是炎性反应中早期释放的介质。创伤会导致炎性介质（IL-6、IL-8、IL-1、IL-10、TNF-α 等）大量释放入血［10］。杜斌等［11］发现，创伤患者血清IL-6水平与病死率具有明显正相关，IL-6水平超过500 ng/L可以作为判断高危患者的炎性指标。

乌司他丁对多种炎性介质存在清除及抑制作用，从而在抗感染、抗炎等领域应用［12，13］，乌司他丁可以通过稳定细胞的溶酶体膜、线粒体等膜质结构，减轻细胞的坏死与凋亡，减轻组织损伤的程度。通过该次研究发现，乌司他丁在急性创伤性凝血障碍患者发挥显著抗炎作用，证实炎性介质在创伤性凝血障碍中占有重要地位。作为抗炎药物，乌司他丁可显著降低体内炎性介质水平，在传统治疗ATC基础上［14］联合乌司他丁等抗炎药物应用于急性创伤、急性创伤性凝血障碍，有望改善创伤性凝血病患者的预后，提高治愈率。