国产重组人生长激素对生长激素缺乏症患儿维生素D3和钙磷锌代谢的影响

羊小华 何 炜 郑 彬 谢忠罗 黄正国

基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）的成功合成使得生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）的治疗状况大为改善[1]。目前，rhGH 替代治疗已成为GHD 的首选治疗措施，对改善GHD 患儿的终身高具有肯定作用[2]。国内研究表明，生长激素（growth hormone，GH）对心功能、糖代谢以及胃肠道激素具有一定程度的影响，但GH 作用下的维生素D3 以及钙磷锌代谢影响的研究尚未引起广泛关注[3]。本研究通过检测GHD 儿童应用国产rhGH 治疗前后维生素D3 以及钙磷锌代谢水平分析其可能机制。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016 年5 月—2018 年3 月期间于杭州市富阳区第一人民医院儿科门诊收治的40例GHD 患儿作为GHD 组。随机抽取同期40 例健康儿童作为对照组。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，所有患儿家长均已签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 GHD 组纳入标准：患儿身高低于同年龄同性别正常儿童至少2 个标准差、生长速率＜4m/年、骨龄落后实际年龄2 岁以上；2 种药物（精氨酸与左旋多巴）激发下，血清GH 峰值低于10μg/L[4]；甲状腺功能正常；处于青春发育前期。排除标准：遗传代谢性疾病和染色体畸变；合并其他先天性代谢疾病。

2 方 法

2.1 治疗方法 GHD 组所有患儿均接受rhGH 治疗，由长春金赛药业有限责任公司生产，剂型为水剂，30IU/10mg/3mL/瓶，批号201604085、201710067，使用剂量为0.10～0.15IU·kg-1·d-1。患儿睡前脐周或者大脚外侧皮下注射，由患儿家长协助完成注射，每次注射更换部位，离上次注射部位至少2cm。rhGH 治疗疗程6 个月，GHD 患者治疗前后分别进行血维生素D3 和钙、磷、锌的检测，对照组不作任何治疗，抽取血样品进行维生素D3 和钙磷锌的检测。

2.2 观测指标 （1）25-羟基维生素D3 水平的测定：患儿前一天晚上10 点后禁食，于早晨8 点抽取空腹外周静脉血1mL，超低温冰箱保存。由德国西门子公司CentuarXP 化学发光仪及其配套试剂进行检测，采用化学发光法测定。（2）钙、磷、锌的测定：患儿前一天晚上10 点后禁食，于早晨8 点抽取空腹外周静脉血1mL，超低温冰箱保存。采用全自动生化分析仪测定血磷；采用原子吸收光谱法测定血钙和血锌，（仪器是Thermos2 型）。（3）生长发育指标：比较GHD患儿治疗前后及对照组的生长速率变化。生长速率（cm/年）=6 个月净增长身高量（cm）÷0.5（年）

2.3 统计学方法 应用SPSS22.0 软件，计量资料用均数±标准差（s） 表示，采用t 检验，计数资料采用百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 GHD 组与健康儿童组一般情况比较 GHD 组男22 例、女18 例；年龄5～13 岁，平均年龄（9.36±3.01）岁。对照组男24 例、女16 例；年龄4～13 岁，平均年龄（8.63±2.96）岁。两组性别年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.2 GHD 组患儿治疗前后维生素D3 变化及与对照组比较 GHD 组患儿治疗前25-羟基维生素D3 低于对照组（P＜0.05）；治疗6 个月后GHD 组患儿的25-羟基维生素D3 明显升高，且高于对照组（P＜0.05）。见表1。

3.3 GHD 组患儿治疗前后钙磷锌代谢变化及与对照组比较 GHD 组患儿治疗前血清钙、血清磷、血清锌与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后GHD 组患儿的血清钙水平无明显变化，与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，GHD 组患儿磷水平明显降低，血清锌水平升高（P＜0.05）。见表2。

表1 生长激素缺乏症患儿治疗前后维生素D3与同期健康儿童比较（nmol/L，

表1 生长激素缺乏症患儿治疗前后维生素D3与同期健康儿童比较（nmol/L，

注：与对照组比较，*P＜0.05；与GHD 组治疗前比较，△P＜0.05；GHD：小儿生长激素缺乏症；对照组：健康儿童

组别对照组GHD 组治疗前治疗后例数40 40 25-羟基维生素D3 84.012±19.391 71.831±16.503*86.474±15.575△

表2 生长激素缺乏症患儿治疗前后钙磷锌代谢变化与同期健康儿童比较（

表2 生长激素缺乏症患儿治疗前后钙磷锌代谢变化与同期健康儿童比较（

注：与对照组比较，*P＜0.05；与GHD 组治疗前比较，△P＜0.05；GHD：小儿生长激素缺乏症；对照组：健康儿童

组别对照组GHD 组治疗前治疗后例数40 40钙（mmol/L）1.584±0.066磷（mmol/L）1.577±0.150锌（μmol/L）81.642±9.078 1.582±0.087 1.569±0.078 1.603±0.146 1.500±0.154*△77.633±6.689 86.168±6.923*△

3.4 GHD 组患儿治疗前后生长速率的变化及与对照组比较 GHD 组患儿治疗前生长速率低于对照组（P＜0.05）；治疗6 个月后GHD 组患儿生长速率明显升高，且高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 生长激素缺乏症患儿rhGH 治疗前后生长速率与同期健康儿童比较（cm/年，

表3 生长激素缺乏症患儿rhGH 治疗前后生长速率与同期健康儿童比较（cm/年，

注：与对照组比较，*P＜0.05；与GHD 组治疗前比较，△P＜0.05；GHD：生长激素缺乏症；rhGH：基因重组生长激素；对照组：健康儿童

组别对照组GHD 组治疗前治疗后例数40 40生长速率7.10±1.45 3.37±0.83*10.16±1.57*△

4 讨 论

在儿童期，由垂体前叶分泌的GH 对儿童的发育有着关键作用。当人体下丘脑、垂体前叶功能障碍导致GH 分泌不足时，即可导致GHD。GHD 可导致患儿成年后身材矮小、心血管疾病发病率升高，是影响儿童健康生长发育的重要危险因素[5]。rhGH 是目前临床治疗GHD 的常用方法，被誉为GHD 临床最理想的治疗方案。大量临床实验证明，rhGH 能显著改善GHD 患儿的终身高[6-7]。本研究结果发现，rhGH 使用后，GHD 患儿治疗前生长速率（3.37±0.83）cm/年，治疗6 个月后为（10.16±1.57）cm/年，生长速率明显提高。

维生素D 是一种多种功能的类固醇激素，25-羟基维生素D3 是其主要贮存形式，其生物活性相对较高。有研究[8]发现，25-二羟基维生素D3 能增加GHD患儿的血清骨钙蛋白水平，推测GH 可通过25-羟基维生素D 对骨细胞发挥促进作用[8]。本研究中，治疗前GHD 患儿25-羟基维生素D3 较健康儿童偏低，治疗6 个月后GHD 组患儿的25-羟基维生素D3 明显升高，且高于对照组。表明GHD 患儿机体内维生素D3 水平偏低，注射rhGH 能提高GHD 患儿机体内维生素D3 水平。因此，分析GH 可刺激维生素D3的作用机制可能为（1）rhGH 能影响物质代谢促进各器官的发育和功能，有助于增加细胞对维生素D 的吸收、运输和转化功能；（2）rhGH 能通过多种核信号传导途径刺激肝脏基因表达的活化，强肝脏中线粒体的-P450 的生物活性和胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）的合成分泌，促进维生素D3 水平升高[9]。曾燕等[10]研究中观察rhGH 对GHD 患儿发育及代谢指标方面的短期改善效果，证实rhGH 短期内能够明显改善GHD 儿童的发育指标和内分泌状态，提高维生素D3 水平。

rhGH 通过提高25-羟基维生素D3 水平，能显著促进肠道和肾小管对钙离子和磷离子的吸收，加快机体骨形成和骨矿化[11]。其次，rhGH 治疗在短期内能迅速改变GHD 患儿的内分泌状态，降低甲状旁腺素的分泌，增加维生素D 和降钙素等激素的合成，使得机体内钙、磷代谢加快。本研究中GHD 组患儿的血清钙水平无明显变化，血清磷水平明显降低，表明GHD 患者rhGH 治疗期间骨形成要优于骨吸收，GHD 患儿rhGH 短期治疗后血清钙和血清磷水平略有降低，建议在rhGH 治疗GHD 早期给予患儿钙、磷制剂补充[12]。锌能促进DAN 和NRA 的合成及细胞的分化，近年来不断有研究显示锌与骨发育、代谢及功能关系密切，锌缺乏可导致生长发育迟缓。本研究中治疗后GHD 患儿血清锌水平明显上升，考虑与GHD 患儿生长发育缓慢，对锌的需要量较少，锌处于代谢平衡状态有关。使用rhGH 治疗后胃肠道组织细胞的生长和分泌受到影响，促进肠粘膜细胞产生IGF-1 增加肠道系统对微量元素锌的吸收[13]。但到目前为止，rhGH 影响GHD 患儿微量元素锌的具体机制仍未明确，有待进一步研究。

综上所述，GHD 患儿使用rhGH 能显著促进维生素D 代谢使机体内维生素D3 水平升高，对改善患儿的发育指标有重要意义。但rhGH 治疗同时会对GHD 患儿钙磷锌代谢产生造成影响，导致血清磷锌代谢紊乱。[本文受杭州市富阳区科技发展计划项目（No.2016SK029）资助]