芪明颗粒联合利拉鲁肽对糖尿病肾病患者血HIF-1α和VEGF 水平的影响

周晓慧 张 楠 徐云芬

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是导致糖尿病患者死亡的重要原因[1]。研究显示，机体内分泌紊乱、氧化应激等因素导致细胞结构异常是DN发病的重要机制[2]。低氧诱导因子-1a（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是 新 型DN 标记物，其表达水平与DN 的发生和发展密切相关。本研究探讨芪明颗粒联合利拉鲁肽对糖尿病肾病患者血HIF-1α 和VEGF 水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年12 月—2018 年2 月浙江省湖州市中心医院就诊的DN 患者122 例，根据随机数字表法分为两组，联合组61 例，对照组61例。本研究通过医院医学伦理委员会审核，患者、家属均自愿签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2013 年版）》[3]中糖尿病诊断标准并经临床确诊；年龄在18 岁以上；所有受检者初期尿蛋白排泄率（UAER）在20～200μg/min 范围内，且症状连续3 个月。（2）排除标准：有自身免疫性疾病患者；对本次研究过程中使用的药物过敏者；合并心脏房室传导阻滞的患者；有严重的肝肾功能不全及消化道疾病者；妊娠期或哺乳期的患者；排除泌尿感染以及原发、继发性肾病等其它原因导致的尿蛋白排泄率增高；合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 两组均给予常规治疗方法，饮食控制，加降糖药物辅助治疗。对照组给予利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，批号GP52411-1，规格：3mL∶18mg）治疗，按照第1、2、3 周分别为0.6、1.2、1.8mg/天的剂量进行用药，后期剂量维持在1.8mg/天，3 次/天。联合组在对照组的基础上加用芪明颗粒（浙江万晟药业有限公司，批号160530，规格：4.5mg/袋）治疗，口服，1 次1 袋，1 天3 次，口服。两组患者均治疗6 个月。

1.4 检测指标 采集血清指标：抽取治疗前后两组患者空腹8h 后的静脉血8mL 于真空采血管中。在4℃温度条件下静置1h，3000r/min 离心20min 后分离血清。（1）采用AU5800 全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测两组患者糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平；（2）用药前后采集两组患者尿液指标，采用AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测24h UAER；（3）采用酶联免疫吸附法检测两组患者HIF-1α、VEGF 以及胱抑素C（Cys C）水平。所有实验操作严格按照试剂盒说明书操作。

1.5 观察指标 （1）两组治疗前后肾功能指标，包括BUN、Cys C、Scr、24h UAER；（2）两组治疗前后血糖水平，即FBG、HbAlc；（3）两组治疗前后血脂水平，即TG、TC、LDL-C、HDL-C；（4）两组治疗前后血清HIF-1α、VEGF 水平变化。

1.6 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件，计数资料以百分数（%）表示，组间比较用χ2检验；计量资料用均数±标准差（示，组间比较用t 检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组糖尿病肾病患者一般资料比较 联合组61 例中男32 例，女29 例；年龄44～75 岁，平均（56.19±8.29）岁；病程2～7 个月，平均（4.62±1.42）个月；体质指数（BMI）19～24.13kg/m2，平均（20.12±0.36）kg/m2。对照组61 例中男31 例，女30 例；年龄43～74岁，平均（55.66±7.41）岁；病程3～8 个月，平均（4.36±2.12）个月；BMI 19～23.9kg/m2，平均（20.23±2.29）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 两组糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较

表1 两组糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：常规基础治疗+利拉鲁肽；联合组：常规基础治疗+利拉鲁肽+芪明颗粒；BUN：尿素氮；Cys C：胱抑素C；Scr：血肌酐；UAER：尿蛋白排泄率

组别联合组对照组t 值P 值例数61 61 BUN（mmol/L） Cys C（ng/L） Scr（μmol/L） 24h UAER（μg/min）治疗前9.31±1.52 9.32±1.47 0.037 0.971治疗后4.29±1.22*△7.95±1.49*14.844 0.000治疗前112.36±12.88 112.16±12.74 0.080 0.937治疗后62.42±12.21*△95.31±15.76*12.885 0.000治疗前142.15±25.63 142.16±25.42 0.002 0.998治疗后88.31±15.39*△102.47±20.36*4.333 0.000治疗前158.34±12.06 158.74±13.06 0.176 0.861治疗后36.31±6.29*△98.61±8.64*45.530 0.000

2.2 两组糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较两组DN 患者治疗后BUN、Cys-C、Scr、24h UAER指标均比治疗前有所降低，且联合组指标改善情况比对照组更明显（P＜0.05）。见表1。

2.3 两组糖尿病肾病患者治疗前后血糖水平比较两组DN 患者治疗后FBG、HbAlc 水平比治疗前均有下降，联合组指标改善情况比对照组更明显（P＜0.05）。见表2。

表2 两组糖尿病肾病患者治疗前后血糖水平比较（

表2 两组糖尿病肾病患者治疗前后血糖水平比较（

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：常规基础治疗+利拉鲁肽；联合组：常规基础治疗+利拉鲁肽+芪明颗粒；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白

组别联合组对照组t 值P 值例数61 61 FBG（mmol/L） HbAlc（%）治疗前6.99±0.64 7.01±0.68 0.167 0.867治疗后5.81±0.72*△6.44±0.80*4.572 0.000治疗前9.55±1.21 9.54±1.25 0.045 0.964治疗后7.21±0.83*△8.53±0.90*8.421 0.000

2.4 两组糖尿病肾病患者治疗前后血脂水平比较两组DN 患者治疗后血脂水平TG、TC、LDL-C 比治疗前均有下降，HDL-C 有所上升，联合组指标改善情比对照组更明显（P＜0.05）。见表3。

2.5 两组DN 患者血HIF-1α、VEGF 水平比较 两组DN 患者治疗后血HIF-1α、VEGF 水平比治疗前均有下降，联合组指标改善情况比对照组更明显（P＜0.05）。见表4。

表4 两组糖尿病肾病患者治疗前后HIF-1α、VEGF 水平比较

表4 两组糖尿病肾病患者治疗前后HIF-1α、VEGF 水平比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：常规基础治疗+利拉鲁肽；联合组：常规基础治疗+利拉鲁肽+芪明颗粒；HIF-1α：低氧诱导因子-1α；VEGF：血管内皮生长因子

组别联合组对照组t 值P 值例数61 61 HIF-1α（ng/L） VEGF（pg/L）治疗前211.03±5.99 210.34±6.01 0.635 0.527治疗后162.37±8.66*△181.59±6.57*13.810 0.000治疗前311.29±12.98 310.37±12.19 0.404 0.687治疗后277.64±9.36*△286.21±10.38*4.789 0.000

2.6 两组糖尿病肾病患者不良反应比较 治疗期间联合组患者出现头痛2 例，恶心患者1 例；对照组患者出现头痛1 例，恶心1 例；两组患者不良反应症状均未经特殊处置自行缓解，两组患者不良反应相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

目前，DN 的具体发病机制尚未完全明确。研究显示，多种因素综合作用导致DN 的发生与发展，如生化改变、摄入过量的蛋白质、遗传因素、高血压、结构异常等[4-7]。临床症状有蛋白尿、水肿等，严重者可导致肾功能衰竭[8-9]。

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1 类似物，临床作用较为广泛，具有保护胰岛细胞、降低血糖、减轻体质量、保护心脏、抑制炎症反应等作用，可在一定程度上缓解DN 患者病情进展[10-12]。本研究结果显示，两组患者治疗后的BUN、Cys-C、Scr、24h UAER、血糖水平FBG、HbAlc、血脂水平TG、TC、LDL-C 均比治疗前有所降低。HIF-1α 能够调控一系列靶基因的表达，有着多种生物学效应，能够有效降低肌酐水平，抑制肾器官纤维化。VEGF 能够促进血管内皮细胞的有丝分裂。研究结果显示，两组患者治疗后HIF-1α、VEGF 水平比治疗前均有下降。

表3 两组糖尿病肾病患者用药前后血脂水平比较（mmol/L，）

表3 两组糖尿病肾病患者用药前后血脂水平比较（mmol/L，）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：常规基础治疗+利拉鲁肽；联合组：常规基础治疗+利拉鲁肽+芪明颗粒；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇

images/BZ_27_237_2685_2245_2800.png联合组对照组t 值P 值61 61 2.91±0.78 2.90±0.69 0.075 0.940 2.01±0.74*△2.57±0.76*4.123 0.000 7.22±0.77 7.20±0.71 0.149 0.882 4.06±0.61*△5.32±0.59*11.596 0.000 4.85±0.61 4.82±0.59 0.276 0.783 3.44±0.69*△4.21±0.60*6.577 0.000 1.61±0.30 1.62±0.31 0.181 0.857 2.88±0.66*△2.33±0.70*4.465 0.000

中医认为，DN 病因为气阴两虚，阴伤气耗，其虚为脾肾气阴亏虚，逐步发展成阴阳两虚，实为痰湿内阻、瘀血阻络，治疗需兼顾本虚标实的特点进行调补气血，祛湿活血通络。芪明颗粒由黄芪、地黄、葛根、决明子、枸杞子、茺蔚子、水蛭、蒲黄为主要成分[13]。黄芪有增强机体免疫功能，补肺、脾、肾之气，具有补益三焦的作用。葛根解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻[14]。地黄滋阴生津，具有补益三焦的津液及阴血的功效。枸杞子解热止咳，决明子清肝明目，利水通便，有缓泻作用，降血压降血脂。茺蔚子活血调经，清肝明目，蒲黄、水蛭活血通络，使络脉畅达，恢复脉络经气的气机。

本研究显示，芪明颗粒联合利拉鲁肽治疗糖尿病肾病，能够有效降低DN 患者血糖血脂水平，改善肾功能，降低血HIF-1α、VEGF 水平，且不良反应低。