维持性血液透析患者高通量透析治疗肾性贫血疗效和安全性的Meta分析

刘鑫阔，刘洋，文南萍，张喜梅，杨波

慢性肾脏病(CKD)逐渐发展成为严重危害人类健康的全球公共卫生问题,患病人数占全球人口的8%～ 16%[1]。随着肾功能下降，肾性贫血的发病率逐渐增加[2]。目前，维持性血液透析(MHD)成为了慢性肾脏病患者的首选替代疗法，对消除代谢废物、维持患者肾功能有着重要的意义[3]。有研究表明，高通量透析(HFHD)在清除炎性因子、提高血红蛋白水平方面更为突出。为了探讨HFHD对MHD肾性贫血患者的疗效及不良反应，本研究对国内外相关领域的随机对照试验进行荟萃分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 选择标准 (1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)。(2)研究对象：维持性血液透析患者，且所有患者均明确诊断为慢性肾功能衰竭合并肾性贫血。(3)干预措施：观察组采用HFHD加常规治疗，对照组采用低通量透析(LFHD)加常规治疗，或观察组采用HFHD，对照组采用LFHD。常规治疗包括促红细胞生成素、铁剂、钙剂、抗高血压药、叶酸等。(4)结局指标：预期取得的结果判别指标至少包含血红蛋白(Hb)、血细胞比容(Hct)、血清白蛋白(Alb)、C反应蛋白(CRP)、尿素氮(BUN)等评价指标。(5)排除标准：① 动物实验或临床药代动力学研究,回顾性研究；② 非随机对照试验；③ 研究的设计描述不清楚或数据不完整；④ 观察组没有使用HFHD；⑤对照组未使用透析治疗；⑥文献质量差(改良版Jadad量表评分<3分)；⑦重复发表。

1.2 检索策略 计算机检索国内外期刊发表的关于HFHD和LFHD对于维持性血液透析患者肾性贫血疗效及影响的研究。检索数据库包括CNKI、万方、CBM等中文数据库，以及PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆等外文数据库。中文检索词包括：高通量透析、透析、肾性贫血、贫血；英文检索词包括：high flux dialysis，dialysis，renal anemia，anemia等。若遇到资料或数据缺乏，通过联系作者获取，以求纳入文献的资料及数据尽可能全面。

1.3 文献筛选、文献质量评估和数据提取 由2名研究人员独立进行，交叉核对，如遇分歧，相互商讨解决或交由第三方裁决。文献筛选过程中首先阅读题目及摘要，滤掉明显不相关的文献，然后全面阅读其余的文献，进一步排除不符合规定的文献。文献质量评估亦由2位评价员采用改良版Jadad量表独立进行，分歧解决策略同文献筛选。文献质量评估包括以下几个方面：(1)随机方法是否正确；(2)分配方案的隐蔽性；(3)是否实施盲法；(4)撤出与退出。文献质量评估得分>3分为高质量文献，≤3分为低质量文献。在质量评估之后，根据纳入和排除标准，以最终确定能否纳入。数据提取的内容包括：(1)研究中包含的基本信息：标题、第一作者、发表时间；(2)观察组和对照组的基本情况，包括病例数、性别、年龄等；(3)随访时间；(4)结局指标；(5)相关文献质量评价指标。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网Revman 5.0统计软件进行Meta分析。计量资料采用平均差(mean difference,MD)为效应指标，计数资料用相对危险度(risk ratio，RR)作为效应指标，各效应量均给出其95%可信区间(confidence interval,CI)。采用I2检验对同类研究间的异质性进行检验，P<0.05为差异有统计学意义。如果研究间异质性差异无统计学意义(P≥0.05，I2<50%)，则采用固定效应模型进行荟萃分析；如果研究的异质性差异有统计学意义(P<0.05，I2≥50%)，使用随机效应模型，并对该研究进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本特征及质量评分 初步检索得到文献161篇，使用NoteExpress软件对文献查重后获得114篇。通过阅读题目和摘要排除不符合纳入标准的文献58篇，进而通过阅读全文及进行文献质量评分后筛选，排除非随机对照试验5篇，有效指标不合适的文献23篇及质量评分低的文献18篇，最终纳入10项研究，731例患者[4-13]。各项研究基本特征及质量评分见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 血红蛋白水平：纳入的10项RCT，包括731例受试者，其中HFHD组364例，LFHD组367例。异质性检验(P<0.01，I2=95%)，采用随机效应模型分析，Meta分析表明，HFHD组的Hb高于LFHD组，差异有统计学意义(MD=9.55,95%CI4.56～14.53，P=0.000)，见图1。

2.2.2 红细胞比容水平：纳入的7项RCT，包括581例受试者，其中HFHD组289例，LFHD组292例。异质性检验(P<0.01，I2=99%)，采用随机效应模型分析，Meta分析表明，HFHD组Hct高于LFHD组，差异有统计学意义(MD=-22.55,95%CI-33.49～-11.61，P<0.01)，见图2。

2.2.3 尿素氮水平：纳入的5项RCT，包括438例受试者，其中HFHD组219例，LFHD组219例。异质性检验(P<0.01，I2=99%)，采用随机效应模型分析，Meta分析表明，HFHD组BUN较LFHD组差异无统计学意义(MD=-0.72,95%CI-1.68～0.23，P=0.14)，见图3。

2.2.4 血清白蛋白水平：纳入的4项RCT，包括231例受试者，其中HFHD组113例，LFHD组118例。异质性检验(P<0.01，I2=86%)，异质性产生来源于文献[11]，移除该篇文献后异质性可从86%下降至0%，各研究间无统计学异质性。但该篇文献和其他文献无方法学异质性及临床异质性，故纳入全部文献并用随机效应模型分析，Meta分析表明，HFHD组Alb较LFHD组差异无统计学意义(MD=1.33,95%CI-1.89～4.56，P=0.42)，见图4。

2.2.5 C反应蛋白水平：纳入的4项RCT，包括227例受试者，其中HFHD组113例，LFHD组114例。异质性检验(P<0.01，I2=91%)，采用随机效应模型分析，Meta分析表明，HFHD组CRP低于LFHD组，差异有统计学意义(MD=-1.36,95%CI-1.81～-0.91，P<0.01)，见图5。

2.2.6 不良反应：结果显示，HFHD组与LFHD组肌肉酸痛发生情况比较，差异有统计学意义(P<0.01)；而其他不良反应，如恶心、胸痛、燥热，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 发表偏倚评估 基于血红蛋白这一结局指标进行漏斗图分析，结果显示漏斗图大致对称，无明显发表偏倚，见图6。

3 讨 论

有数据显示，国内CKD 3 期患者接近半数存在贫血，CKD 5 期患者贫血的发生率高达98%[14-15]。肾性贫血是慢性肾脏疾病发生发展过程中的重要危险因素，它也是慢性肾病的主要并发症之一，导致患者的生活质量下降，甚至会影响患者的生存率。肾性贫血的发病机制很多，目前认为内源性促红细胞生成素(EPO)缺乏是肾性贫血的最主要原因；另有研究表明，多种尿毒症毒素对骨髓细胞的发育起到明显抑制作用[16]。尿毒症毒素可根据分子量分为3类：小分子毒素(尿素、肌酐等)、中大分子毒素(肾上腺髓质素)、蛋白结合毒素和一些化学修饰的蛋白质(β-2-MG、瘦素等)[17]。例如，多胺是一种常见的中大分子尿毒症毒素，CKD患者肾脏清除多胺的能力明显降低，使多胺在体内积累。大量的多胺抑制红细胞增殖，可导致肾性贫血[18]。此外，有学者认为，甲状旁腺激素(PTH)也是中大分子尿毒症毒素之一，对肾性贫血也起到了一定推进作用，一方面它减少了EPO生成、降低了EPO治疗敏感性[19-20]，另一方面，PTH调节钙磷代谢，使得红细胞内钙离子浓度升高，导致红细胞膜渗透脆性增加，缩短了红细胞寿命[21-22]。在肾性贫血的治疗方面，红细胞生成刺激剂(ESA)联合铁剂治疗是目前临床纠正肾性贫血的主要治疗方法。但在实际工作中，由于尿毒症毒素对骨髓造血及红细胞生长的抑制作用持续存在，使得上述治疗方案往往达不到理想的治疗效果。因此，尽量清除CKD患者体内的尿毒症毒素是治疗的关键，而血液透析可达到上述治疗目的，并成为了终末期肾脏病患者不可替代的治疗方式之一，这使患者的生存率及生活质量得以提高。

表1 纳入文献的基本特征及质量评分

注：①血红蛋白；②血细胞比容；③尿素氮；④C反应蛋白；⑤血清白蛋白；⑥不良反应

表2 HFHD组和LFHD组的不良反应分析

血液透析主要通过扩散、对流，利用半透膜的原理，使体内的尿毒症毒素、过量的水和电解质排出体外，净化血液，纠正水电解质和酸碱平衡紊乱[23]。现今，维持性血液透析已经成为慢性肾脏病患者最为有效的治疗方式之一，这对于维持残肾功能、提高患者的生活质量具有重要意义[24]。然而，传统的低通量血液透析方式，因透析器滤过膜孔径较小，仅能清除部分小分子毒素，限制了血液透析的疗效。正是由于低通量透析存在上述不足，因此出现了“高通量透析”。

高通量透析的工作原理：通过高通量膜的高渗透性和溶质传输特性，高分子量溶质能够有效地从血液传输到透析液[25]，同时，使用高通量生物相容性膜透析器，溶质去除方法从传统的低通量透析分散改为扩散、对流和吸附，又大幅度提高了中大分子毒素的清除，从而提高透析效率[17]。

图6 以血红蛋白为指标行漏斗图分析

高通量透析依赖于高通量膜的生物相容性和中分子物质的高效去除，它能改善营养状况，保护残余肾功能，减轻炎性反应，减轻氧化应激和血管内皮改变，降低维持性血液透析患者的病死率[26]。

本研究主要从贫血指标的恢复及不良反应的发生率等方面对比高通量透析和低通量透析治疗MHD肾性贫血的效果。结果表明，HFHD在Hb、Hct和CRP等指标改善方面及降低肌肉酸痛这一不良反应的发生率方面较LFHD有明显优势，而BUN、Alb的改善和胸痛、恶心及燥热的发生率2组无差异。因此，在尿毒症患者行透析治疗时，可首选高通量透析，但需密切监测BUN、Alb等指标的变化并警惕胸痛、恶心及燥热等不良反应的产生。

HFHD在Hb、Hct及CRP等指标改善方面优于LFHD，有研究表明，对于有抑制红细胞作用的大、中分子毒素，高通量血液透析可增加其清除率，比如甲状旁腺激素、精胺、聚胺等，从而提高重组人红细胞生成素(rhEPO)的疗效，增加血红蛋白水平[26]。马晓莉等[27]证实，高通量透析可改善患者的微炎性反应，故HFHD组CRP升高较LFHD组缓和。HFHD较LFHD能减低肌肉酸痛的发生率的原因：有研究显示[28]，肌肉酸痛主要是由于低通量透析不能有效清除中分子物质，使得β2-微球蛋白、甲状旁腺激素等大量中分子物质潴留，引起患者出现肌痛等表现。高通量透析可以过滤出更多的中分子物质，从而降低肌痛的发生率。

本研究存在的局限性：(1)小样本可能导致偏倚，有待于更多的前瞻性、大样本、多中心的临床随机对照试验的循证评价；(2)本研究纳入的RCT中仅有4篇描述了不良反应，以致样本量小，可能导致偏倚，对最终结果产生影响；(3)纳入研究大多数来自国内，缺乏国外的大规模研究。

综上所述，与低通量透析相比，高通量透析对维持性血液透析患者的肾性贫血具有更好的治疗效果，且安全性更佳。但这一结论还有待于大规模、高质量的RCT的验证。

利益冲突：无

作者贡献声明

刘鑫阔：文献检索、筛选、质量评估、数据提取、Meta分析,论文写作；刘洋、文南萍：参与文献检索、文献筛选、质量评估及数据提取；张喜梅：参与论文修改；杨波：参与文献修改及校正