VAC/IE方案一线姑息治疗晚期成人横纹肌肉瘤的疗效及安全性分析

郭 曦， 庄荣源， 申 锋， 刘天舒， 李 泓， 周宇红

复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海 200032

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞，并由不同分化程度的横纹肌细胞组成的软组织恶性肿瘤。RMS好发于头颈部，其次为泌尿生殖系统和肢体，发病高峰为7岁以下儿童和12～18岁青少年[1]。在儿童及青少年肉瘤患者中，RMS约占50%。一般将发病年龄大于19岁的RMS定义为成人RMS。因成人RMS罕见，目前相关文献大多为个案报道。且因其起病多位于“不利”器官，病理类型较儿童及青少年复杂，目前尚缺乏规范的诊断及治疗方案，相关生存数据也欠缺。因此，本研究对就诊于我院RMS患者的临床资料进行总结，以探讨VAC(长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺)/IE(异环磷酰胺+依托泊苷)方案在成人晚期RMS一线治疗中的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月1日至2018年12月31日在复旦大学附属中山医院肿瘤内科就诊的成人RMS患者27例，其中，男性7例，女性9例，中位年龄31(16～64)岁。8例接受术后辅助治疗，19例接受姑息治疗。姑息治疗患者中，3例为术区复发，其中2例接受姑息化疗、1例接受姑息放化疗；余16例为远处转移，接受以VAC/IE方案为主的治疗。16例患者的性别、年龄、肿瘤原发部位、肿瘤病理类型、肿瘤转移部位、治疗情况见表1。其中，1例患者为16岁，其余患者均大于19岁。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

表1 16例患者临床资料

*脑膜部1例

1.2 治疗方案 16例晚期成人RMS患者初发即为Ⅳ期，其中失去手术机会者8例。另8例术后进行辅助治疗后复发，其中4例有行辅助放疗史。16例患者中有3例在姑息化疗进展后接受姑息性放疗。16例患者均接受化疗，姑息一线化疗方案为VAC与IE交替。其中1例脑转移患者在此基础上加用贝伐珠单抗，1例因肾功能不全单用VAC方案。4例患者因疾病进展后加用二线及以上治疗，药物包括伊立替康、替莫唑胺、阿霉素、索坦、贝伐珠单抗等。

1.3 疗效及不良反应评定 每2周期化疗后，参照RECIST 1.1进行肿瘤学评估，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，计算总体有效率(ORR)及疾病控制率(DCR)。ORR为CR与PR百分比之和；DCR为CR、PR与SD百分比之和。记录患者的疾病无进展生存时间(PFS)及总生存时间(OS)。不良反应参照CTC AE 4.0标准记录。

1.4 统计学处理 采用Prism 5.0软件进行分析，采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，采用Cox回归模型进行生存的单因素分析。检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 化疗情况及预后 16例Ⅳ期患者共接受VAC/IE方案治疗2～12个周期，共93个周期，中位治疗5个周期，平均随访13个月。化疗4个周期后，2例CR、4例PR、5例SD、5例PD，ORR为37.5%，DCR为68.8%。

16例患者的中位疾病无进展生存期(mPFS)为 5.8(1.5～28)个月，中位总生存期(mOS)为 15(4.5～36)个月(图1)。其中，2例CR的患者分别获得了11个月和15个月的PFS；1例PR患者接受12个周期治疗后达到CR，获得22个月的PFS，另3例PR患者分别获得3.5、5.6、28个月的PFS。1例脑转移患者化疗后颅外转移灶控制较好，但颅内转移灶进展；1例PR患者亦是在颅外转移灶控制较好的情况下短时间内出现脑转移。

图1 接受VAC/IE方案一线姑息化疗患者的PFS(A)和OS(B)

2.2 患者预后单因素分析 按照性别、发病年龄是否大于31岁、起病部位为“有利”或“不利”、病理亚型胚胎型或其他、转移部位为单个或多个，原发灶是否接受手术切除进行单因素分析，结果(表2)显示：多个脏器转移为影响患者接受VAC/IE方案一线姑息化疗后PFS(HR=4.339，95%CI 1.274～14.78，P=0.003)与OS(HR=3.328，95%CI 1.013～10.93，P=0.041)的危险因素。单个与多个脏器转移患者的mPFS分别为 22、3.5个月，mOS分别为26、6.5个月(P<0.05，图2)；胚胎型与其他病理亚型患者的mPFS分别为11、5个月，mOS分别为26、15个月，但差异无统计学意义。

表2 影响该组患者预后的单因素分析

HR：风险比

图2 器官转移患者的PFS(A)和OS(B)

2.3 化疗相关不良反应 结果(表3)显示：化疗不良反应以血液异常改变及消化系统反应为主，其中3级及以上中性粒细胞下降34例次(36.6%)、血小板下降21例次(22.6%)、恶心呕吐27例次(29.0%)。

表3 93个治疗周期中不良反应发生情况 n (%)

3 讨 论

国际RMS研究组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group，IRSG)和儿童软组织肿瘤组(Children’s Oncology Group Soft-Tissue Sarcoma Committee，COG-STS)将RMS的发病部位分为“有利”和“不利”部位。其中，有利部位指眼眶、头颈部(不包括脑膜旁)、胆道和肝脏、泌尿生殖系统(不包括膀胱、前列腺)；其余均属于“不利”部位。IRSG依据手术后肿瘤残留范围将RMS分为Ⅰ～Ⅳ组[2]；COG-STS将肿瘤原发部位纳入RMS分期，其中，有远处转移时均为4期[3]。Ⅳ组及4期患者均为高危，预后差。本研究中纳入的16例均为高危患者。文献[4]报道，成人RMS患者“不利”部位发病达65%，而儿童患者中仅为55%。本研究中16例晚期成人患者的发病部位与儿童患者基本符合，以头颈部(包含脑膜部)为主，“不利”部位发病达 62.5%。

病理诊断为RMS诊断金标准。在显微镜下，RMS多表现为蓝染的小圆细胞肿瘤， Desmin和Myogenin常阳性[5]。RMS有2种基本病理亚型形态，其中以胚胎型常见，腺泡状少见。在成人患者中，RMS有另一类病理亚型，即多形型。一般认为，腺泡状亚型较胚胎型尤其是位于“有利”部位的胚胎型更具侵袭性，患者预后更差。Joshi等[6]则认为，成人RMS患者中腺泡状比例较高是其预后差的原因。本组病例中，胚胎型患者占56.3%，虽然PFS及OS与其他病理亚型患者差异无统计学意义，但均较其他病理亚型患者时间长。

胚胎型和腺泡状RMS遗传学改变各具特征。大多胚胎型RMS中存在11p15染色体位点的杂合性缺失(LOH)。这可能引起胰岛素生长因子Ⅱ(IGFⅡ)过表达，也可能导致目前尚未明确的抑癌基因失活，同时导致促进正常肌肉细胞生长的基因过量表达[7]。而腺泡状RMS存在特征性基因转位，即PAX基因的一部分(最多见为2号染色体的PAX3基因，其次为1号染色体的PAX7基因)与FKHR基因(位于13号染色体)的一部分发生融合，从而形成新的“杂交”基因(PAX3/7-FKHR)[8]。新基因可以活化正常情况下非活化的促生长基因，同时关闭活化的生长抑制基因[9]。此外，腺泡状RMS中还发现MYCN、CKD4等多个基因的异常[10]。

RMS恶性程度高，且易播散，全面仔细的影像学评估有利于发现转移病灶。对于原发病灶，目前最佳的检查方法为MRI，而CT可以了解腹盆腔淋巴结和肺转移情况，骨扫描有利于发现骨转移。另部分患者需行骨穿和腰穿。本研究中2例患者术后2周内即发生转移，而其术前均未进行全面的影像学评估，因此不能排除术前转移。此外，转移部位及转移肿瘤负荷反映肿瘤的侵袭能力。本研究中，多个部位转移患者的生存时间明显短于单一部位转移患者。

临床上成人RMS的治疗多参考儿童RMS进行。对于无转移的RMS患者，VAC(长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺)方案疗效明确且引起的不良反应较轻，目前被IRSG推荐为治疗RMS的金标准；也有部分中心选择类似尤文肉瘤的VAC方案(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)治疗[3]。对于已发生转移的RMS患者(3年总生存率低于30%)，在VAC方案基础上加用IE方案能改善预后[11]。成人RMS二线治疗可以选用伊立替康或拓扑替康[12]。

目前成人RMS的化疗获益仍有争议：Hawkins等[13]认为，化疗不能给大于21岁的成人患者带来生存益处；但Ferrari等[14]回顾分析了171例成人RMS患者，显示化疗ORR为85%(50/59)，虽然低于儿童相关数据，但明显优于其他成人肉瘤，表明成人可采用与儿童类似的治疗方案。本研究发现，VAC/IE方案对晚期成人RMS患者的ORR为 37.5%，DCR达68.8%，说明该方案的疗效较好。然而，本研究同时发现，该方案对颅内病灶控制不佳，1例原发颅内RMS患者化疗4个周期后初次评估时即为PD，1例患者外周病灶控制佳，但短时间内出现脑转移；而且，患者中位PFS和中位OS均较短，分别为5.8、15个月，提示该方案易发生耐药，晚期成人RMS缺乏有效的维持治疗手段。

由于IE方案易引起骨髓抑制，2014年后，本中心所有选择该方案的患者均给予长效粒细胞集落刺激因子进行预防性升白细胞治疗，且大部分患者给予三联止吐方案(盐酸帕洛诺司琼、地塞米松、阿瑞匹坦)，明显降低了相关不良反应。

综上所述，本研究发现，VAC/IE方案能提高晚期成人RMS疗效，改善患者预后，且不良反应可控。随着基因检测技术的进步，将出现新的治疗方法，使该病的诊治水平不断提高。