制药行业隔离器概述和验证

杨利惠 郝杰

摘要：目前制药行业药品的生产过程中越来越多的使用隔离器，本文就隔离器定义与生产使用过程中的验证工作进行的阐述。隔离器是采用不同的物理，或动态隔断可以为不同级别提供隔离保护，可以在操作区域和操作人员之间建立屏障。提供一种操作人员能物理介入但是生物环境隔离的受控环境的一种设备。隔离器的验证工作主要包含设计确认、安装确认、性能确认、使用及维护。

关键词：制药 隔离器 概述 验证

随着制药行业标准要求的不断提高，制药生产设备的不断改善，在药品生产时，隔离技术就显得非常非常的重要。众所周知，生产操作人员对于药品的生产质量有非常大的影响，因为生产过程中操作人员会接触药品，由操作人员产生的微粒和微生物极大可能的会形成外来污染物从而污染药品。另外一些有毒物质的泄露污染外环境及操作人员。因此制药车间经常会使用一些隔离器等设备以达到隔离生产操作人员和药品的接触，从而更大程度的保证药品质量和操作人员的人身安全。

20世纪70年代，隔离技术首次在制药行业中得到应用。经过将近50年的发展，随着制药行业的标准不断提高，对于生产操作人员与药品的隔离程度要求也不断提高，因此隔离技术在制药行业中应用中越来越广泛。

一、隔离器的概述

“隔离技术是一种先进的技术，通过完善、提供显著增加的无菌保证，来满足二十一世纪工艺一致性的目标。”（FDAcomment 2006）

隔离器是采用不同的物理，或动态隔断可以为不同级别提供隔离保护，可以在操作区域和操作人员之间建立屏障，提供一种操作人员能物理介入但是生物环境隔离的受控环境的一种设备。隔离器的关键操作区域为A级，其受控环境完全密闭，主要由主框架、高效过滤器、操作单元、环境检测系统、控制系统、清洁单元构成。一般采用定期蒸汽灭菌或配备VHP灭菌器进行灭菌。操作人员通过采用半身衣、手套等方式进行操作。目前生产上常用的隔离器主要由两种，无菌测试隔离器和生产类隔离器。

（一）无菌测试隔离器

根据美国药典规定，无菌测试是无菌药物和眼科药物生产完毕投入市场前的最后一道强制性控制。这个过程中必须同时避免假阳性和假阴性的检测结果。一个假阳性意味着重复试验、投入更多的时间和金钱进行再检测，整个生产过程必须等待试验结果，甚至可能导致一批没有污染的产品被报废。无菌测试隔离器是出色的无菌隔离屏障，可以提供良好的环境控制以实现无菌测试过程中假阳性的干扰最小。

（二）生产类隔离器

生产类隔离器的种类多样，制药行业常用的有称重分装隔离器、混合隔离器、输送隔离器、反应罐装料隔离器、过滤干燥隔离器等。生产类的隔离器又大体分为用于维持无菌性的无菌隔离器和用于密封危害物质的密封隔离器，但是从结构上来讲基本是相同的。前者多进行正压管理，后者多进行负压管理。

而对于有些药品，比如说有些毒性细胞培养等情况下就比较复杂，可能要求实现维持细胞培养的无菌环境，同时还要求实现密封毒性细胞的性能，防止毒性细胞危害操作人员。通过采用隔离器设备使药品的称量、取样、转移、筛分、灌装、封口等工序操作过程中均不能与人体直接接触及药品不能扩散的环境中，從而达到保护人员和药品安全的目的。

二、隔离器的验证

为保证隔离的达到使用要求，必须从一开始的工作就对隔离器进行必要的验证工作，隔离器的验证工作主要包含设计确认、安装确认、性能确认、使用及维护。

1.设计确认：不同用途的隔离器设计要求也不同，设计前首先要明确其用途。整套设备避免孔洞和缝隙，否则，应当使用适当的材料进行密封，并且使其表面平整，用于信号线、电缆线、HMI等的配备的小孔穿线完毕后进行打胶处理，保证舱体密闭性;电源线使用暗线的方式布置，必要的暴露处使用保护套将多股线保护起来或使用单股线：设备连接处平整、光洁、无缝隙、无死角：设备易于清洁，不易清洁的地方易于拆卸。设计配置有清洗喷枪，使用完毕后可对隔离器进行灭活、清洗、干燥，操作仓底部倾斜设计，利于液体的排放。

2.安装确认：安装确认的目的为检查和证明隔离器是按照相应设计文件以及生产商，供应商提供安装手册要求进行安装，各部件安装正确。安装确认将确定支持文件、质量文件存在：仪器仪表已经过校准。主要包含培训确认、材料材质确认、部件确认、仪器仪表校准确认、粗糙度确认、公共系统连接确认、输入，输出确认、软件安装确认等。

3.运行确认：运行确认是通过记录在案的确认，确定隔离器所有关键组件按照设计在已定的限度和容许范围内能够正常的使用，稳定可靠，能够满足设计和制药行业标准的要求。运行确认的确认和检查的结果须进行记录。主要包含培训确认、密闭性测试、高效过滤器完整性确认、断电再恢复确认、参数设置确认、审计追踪确认、清洗确认等。

4.性能确认：隔离器的性能确认包含各个关键步骤的确认。目的是检查、测试隔离器的建造和安装符合详细设计标准以及相关规范要求，对系统的安装、运行等进行全面的测试和系统联调（系统内部和外部的通信也应包括在内）。主要包含培训确认、高效过滤完整性确认、设置确认、照度确认、隔离器动态噪声测试、去污染验证确认、清洁验证等。

5.隔离器的使用：确保隔离器的各项指标均达到了预期的用途和设计要求，就可以正常操作使用了。使用前必须要对操作人员进行详细的系统培训，保证操作的正确性。另外，要严格按照操作流程进行操作，不得擅自做任何的变动，任何的变动都必须要在执行前通过整体的评估和控制，否则会对整个系统产生严重的影响。

6.隔离器的维护：平时的持续维护工作能够确保隔离器设备能够正常稳定运行。例如定期的清洁工作、仪器仪表的校验、手套检漏测试、易损易耗件的检查与更换等。这些工作都是非常必要的。