动态心电图监测含氟尿嘧啶方案治疗肝癌的相关心脏毒性研究

梁秀群，沈永奇，张 青，谢华东，黄汉生，斯 韬，林海永，孔祥应

（1.广西医科大学附属柳铁中心医院心电功能科，广西柳州 545007；2.广西医科大学附属柳铁中心医院肿瘤科，广西柳州 545007；3.柳州市柳江区人民医院药剂科，广西柳州 545100；4.融水苗族自治县人民医院肿瘤科，广西融水 545300；5.广西科技大学第二附属医院肿瘤科，广西柳州 545001；6.广西中医药大学第三附属医院肿瘤科，广西柳州 545001；7.平南县第二人民医院肿瘤科，广西平南 537300；8.贵阳中医学院第三附属医院肿瘤科，贵州都匀 558003）

0 引言

化疗相关心脏毒性指癌症患者应用的化疗药对心肌或心电传导系统产生的毒性作用[1]。原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我国常见的恶性肿瘤之一[2]，2015年的发病率为26.92/10万，新发病例37万人，占恶性肿瘤发病总数的7.2%，发病率在总人群中仅次于肺癌、胃癌和结直肠癌，位列第四；死亡32.6万人，死亡率为23.7/10万，占恶性肿瘤死亡总数的11.6%，死亡率在总人群中仅次于肺癌，位列第二[3]。手术切除是治疗PLC最有效的方法，但多数患者就诊时已为中晚期，失去手术治疗的机会[4-5]；化疗是其常用治疗方法之一，目前我国推荐奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4方案）用于中晚期PLC[6-7]，5-FU类单药方案也常被采用[8-10]。5-FU是第二常见的可引起心脏毒性的化疗药，仅次于蒽环类[1]，为更好防治该毒性，本研究用24 h动态心电图和12导联心电图进行对比监测，现介绍如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广西医科大学附属柳铁中心医院、柳州市柳江区人民医院、融水苗族自治县人民医院、广西科技大学第二附属医院、广西中医药大学第三附属医院、平南县第二人民医院和贵阳中医学院第三附属医院7个肿瘤中心2014年1月至2017年12月接诊的、同意使用含5-FU方案化疗的中晚期PLC患者共127例，经上述医院伦理委员会批准后，采用前瞻性非随机的方法，按患者意愿分为观察组（67例）和对照组（60例）。在每周期化疗前后，2组均检查心肌酶及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），观察组用24 h动态心电图监测，对照组用12导联心电图监测，对比这2种方法在监测心脏毒性发生率、严重程度及发生心脏毒性时的化疗周期数等方面的作用。可评价患者102例，其中观察组54例、对照组48例，其临床病理特征无统计学差异（P＞0.05），详见表 1。纳入标准：（1）影像学或病理学诊断为中晚期PLC，既往未接受化疗者；（2）具有可测量病灶（CT或 MRI诊断≥1 cm）；（3）年龄 15～70岁；（4）体能、心脏功能、肝肾功能、血常规等基本达到化疗要求；（5）患者或家属签署知情同意书。排除标准：（1）伴有严重的活动性感染或严重的心肝肾和造血系统疾病；（2）患者无可测量或可评价的病灶；（3）有症状的脑转移癌；（4）依从性差。

1.2 用药方案

FOLFOX4：奥沙利铂（南京制药厂生产）85mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司生产）200 mg/m2，静脉滴注 2 h，第 1～2天；5-FU（上海旭东海普药业有限公司生产）400 mg/m2，静脉滴注 2 h，600 mg/m2持续 22 h，第 1～2天。14 d为1周期，至少完成3周期。

替吉奥单药（S1，山东新时代药业有限公司生产）：体表面积（m）＜1.25 m2，S1 40 mg/次；1.25 m2≤m≤1.5 m2，S1 50 mg/次；m＞1.5 m2，S1 60 mg/次。口服，2次/d，第1～14天。21 d为1周期，至少完成2周期。

表1 102例中晚期PLC患者临床病理特征

1.3 心脏毒性评价

采用12导联心电图、24 h动态心电图、心肌酶和LVEF等指标结合临床表现评估，按美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）标准分为 0～Ⅳ级[11]：0 级，正常；Ⅰ级，轻微，无症状，不需治疗；Ⅱ级，轻度，多不需治疗或不需住院治疗；Ⅲ级，有一定症状，必须治疗；Ⅳ级，严重，甚至有生命危险。

1.4 观察指标

12导联心电图、24 h动态心电图、LVEF、心肌酶异常的发生率，心脏毒性的严重程度，心电图异常的类型和心脏毒性的临床诊断类型。

1.5 统计学方法

心电图异常的类型和心脏毒性的临床诊断类型等比较采用χ2检验；年龄的比较采用两独立样本t检验。检验水准α=0.05。

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。性别、临床分期、病灶数量、心脏病史、介入治疗史，12导联心电图、24 h动态心电图、LVEF、心肌酶异常的发生率，心脏毒性的严重程度、

2 结果

2.1 心电图、LVEF、心肌酶变化情况

可评价患者102例，其中观察组54例，平均化疗5.1周期/例；对照组48例，平均化疗6.2周期/例。观察组和对照组心电图异常发生率较高，明显高于LVEF降低、心肌酶升高的发生率（P＜0.05），且所有发生心肌酶升高、LVEF降低的患者均出现了心电图异常。心电图异常、LVEF减低和心肌酶升高主要见于化疗3个周期后。观察组总的心电图异常发生率、1～2及3～4化疗周期心电图异常发生率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 2组心电图、LVEF、心肌酶改变的发生率及发生时间比较[n（%）]

2.2 心脏毒性的严重程度

观察组与对照组的心脏毒性均主要表现为Ⅰ级和Ⅱ级，观察组Ⅰ级心脏毒性发生率均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级心脏毒性的发生率与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），但观察组有更轻的趋势。详见表3。

表3 2组不同严重程度心脏毒性发生率[n（%）]

2.3 不同心电图异常类型

2组心电图异常主要表现为心律失常、QT间期延长和ST-T改变，多数患者表现为多种心电图异常同时出现。2种方法对照监测，观察组心律失常检出率和ST-T改变的检出率均优于对照组（P＜0.05），2组QT间期延长和其他类型心电图异常检出率则无显著差异（P＞0.05）。详见表 4。

表4 2组不同类型心电图异常的发生率比较[n（%）]

2.4 心脏毒性的临床诊断类型

心脏毒性在临床上表现为不同的疾病，观察组心律失常、心肌缺血发生率比对照组显著升高（P＜0.05），而冠心病、心力衰竭、心肌炎和心包炎比对照组发生率降低，虽然无统计学差异（P＞0.05），但有下降趋势，考虑与病例数太少有关。详见表5。

3 讨论

氟尿嘧啶类药物包括5-FU、卡培他滨、替吉奥、替加氟等，后三者均在体内转化为5-FU而起抗肿瘤作用。心脏毒性是5-FU最常见的毒副反应之一，虽然5-FU是PLC化疗的常用药物，但由于长期以来中晚期PLC化疗疗效不佳且不良反应较大，很多患者不愿意接受化疗，因此关于5-FU类药物治疗PLC所致的心脏毒性很少报道。我国目前推荐由奥沙利铂和5-FU组成的FOLFOX4方案用于中晚期PLC化疗，所以5-FU相关性心脏毒性应当引起重视。

表5 2组不同类型心脏毒性发生率比较[n（%）]

5-FU所致的心脏毒性发生率，不同研究报道的结果并不完全一致。据报道[12-15]，癌症患者接受治疗者发生心电图异常改变达16%～36%，甚至有报道68%～88%的患者心电图有特征性缺血性改变，有心脏危险因素者发生率更高，主要表现为心律失常、ST-T改变，期间心肌酶水平通常正常。我国学者进行了一项氟尿嘧啶类药物心脏不良事件的前瞻性研究[16]，结果显示，中国人应用氟尿嘧啶类药物化疗后心脏毒性事件总发生率为30.6%，口服剂型卡培他滨片组患者心脏毒性事件发生率明显高于注射用5-FU组；心脏毒性中心律失常发生率为20.87%，缺血性改变发生率为19.92%，心衰为3.8%，心肌梗死为1.14%。以上研究均使用12导联心电图检测心脏毒性，但12导联心电图检测到的心电图仅为短暂的心电传导记录，有些非持续性的心电异常可能不能及时发现。那么，24 h动态心电图检测5-FU相关性心脏毒性是否更具优势呢，这方面的研究少见报道。

动态心电图判定心肌缺血标准[17]：（1）ST-T改变2次发作时间间隔至少超过1 min；（2）在每次发作时引起的ST段移位持续时间不低于1 min；（3）J点后80 ms处ST段呈下斜型或水平型压低≥0.1 mV，在原有ST段已压低的基础之上再压低≥0.1 mV。ST段压低是最重要的心肌缺血的心电图表现，它反映心内膜下心肌缺血。ST段抬高主要见于变异型心绞痛，反映了心外膜下心肌缺血或透壁性心肌缺血。而心肌梗死则有病理性Q波或QS波，或有损伤型ST段抬高或心肌缺血改变，常伴有心肌酶升高。唐娟[17]的研究提示，动态心电图对无症状心肌缺血的检出率为84.78%，常规心电图对无症状心肌缺血的检出率为47.83%，P=0.002，表明在检测心肌缺血尤其是无症状心肌缺血方面，动态心电图明显优于常规心电图。本研究结果提示，含5-FU方案治疗中晚期PLC，心脏毒性主要表现为心电图异常，24 h动态心电图异常发生率为74.1%，对心电传导的影响明显，而对心肌破坏（心肌酶升高发生率为5.6%）和射血功能改变（LVEF减低发生率为7.4%）的影响相对较小，所以我们认为可以用24 h动态心电图来监测患者的心脏毒性。心电图异常主要以心律失常及ST-T改变为主，多为Ⅰ级和Ⅱ级心脏毒性。24 h动态心电图组（观察组）总的心电图异常发生率为74.1%，1～2及3～4化疗周期心电图异常发生率分别为13.0%和27.8%；12导联心电图组（对照组）总的心电图异常发生率为37.5%，1～2及3～4化疗周期心电图异常发生率分别为4.2%和10.4%，2组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），提示24 h动态心电图比常规12导联心电图检测含5-FU方案治疗中晚期PLC所致的心脏毒性更加灵敏，能更易、更早发现心脏毒性，与上述唐娟的研究报道一致。观察组的Ⅰ级心脏毒性发生率均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级心脏毒性的发生率与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），可能与病例数较少有关，但观察组有更轻的趋势。提示可能由于24 h动态心电图比12导联心电图能更早检测出含5-FU方案治疗中晚期PLC所致的心脏毒性，使医生能更早采取相应防治措施，防止心脏的进一步损害。这些结果与上述有关5-FU相关心脏毒性的研究报道基本一致，但与蒽环类药物主要引起心肌炎和心力衰竭明显不同（以心肌酶升高和LVEF降低为主）[18-19]。有研究报道，5-FU所致的心脏毒性多数出现于5-FU治疗第1个周期或治疗开始后不久[20-21]。本研究结果提示，含5-FU方案治疗中晚期PLC所致心脏毒性主要发生在3个化疗周期后，随着化疗次数增加，心脏毒性发生率也有所增加，可能与5-FU累积量有关，与上述报道不一致，原因尚不清楚，可能与东西方人种差异及5-FU应用于不同肿瘤有关。

有关5-FU相关性心脏毒性的发生机制，目前认为主要有冠状动脉痉挛、心肌缺氧、内皮损伤、血栓形成、心肌坏死、代谢产物堆积等，其中获得广泛认同的是冠状动脉痉挛[22]和心肌细胞部分吸收5-FU而造成的直接损伤[23]。5-FU类药物可导致血管内皮损伤、血管痉挛、促凝及动脉血栓形成、斑块破裂等，从而诱发心肌缺血、梗死，与剂量、给药时序和途径有关[24]。

综上所述，含5-FU方案治疗PLC所致的心脏毒性发生率高，严重影响患者健康及医生对治疗方案的决策。24 h动态心电图比12导联心电图检测更加灵敏，能更易、更早发现心脏毒性，因此可采用24 h动态心电图代替12导联心电图进行监测。当然，本研究纳入病例数还太少，其结论尚待更大样本的研究进一步证实。