产KPC酶肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展

王国臻 王玉格 王彬 马丽 王宪钰 李天园

【摘 要】产碳青霉烯（Klebsiella pneumonia carbapenemase，KPC酶）酶类细菌的出现和扩散已成为全球性公共卫生问题，而碳青霉烯类抗菌药物目前是临床使用的抗菌谱最广、抗菌药物活性最强的一类抗菌药物，在临床上可用于多重耐药的细菌感染，目前引起肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要原因是细菌产生了KPC酶，而最优的治疗方案尚未明确，其耐药机制引起了国内外医者的广泛关注。

【关键词】KPC酶；肺炎克雷伯菌；肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；耐药性

产KPC酶肺炎克雷伯菌的增多已成为国内外医院抗感染治疗的主要问题，据国内的细菌耐药性药物性统计资料显示，革兰阴性杆菌中多重耐药菌株的发生率日趋增加，碳青霉烯类抗菌药物在临床上往往被认为是治疗革兰阴性感染最有效的抗菌药物，尤其是对产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrumβlastamases，ESBLs）肠杆菌科细菌有较好的疗效。随着临床上碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，近年来对碳青霉烯类抗生素敏感性下降甚至耐药的肠杆菌科被陆续检出，KPC型碳青酶烯酶是目前引起肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的最主要原因，然而肺炎克雷伯菌是目前常见的致病菌，具有较强的毒力和侵袭力，在引起医院感染的细菌中占前五位，也是blaKPC基因最早被检出的肠道菌群细菌。KPC酶肺炎克雷伯菌的出现，使得临床上抗感染治疗面临严峻的挑战。为了缩短临床治疗周期和防止抗菌药物滥用的发生，对产碳青霉烯酶的菌株的监测势在必行。

1.肺炎克雷伯菌的特征

1.1肺炎克雷伯菌的感染特征

肺炎克雷伯菌是肠道菌群之一，临床分离率仅次于大肠埃希菌，是临床检出率最高的致病菌和常见的医院感染菌，其中肺炎克雷伯菌肺炎亚种可引起原发性肺炎和各种肺内感染，包括肠炎和脑膜炎（婴儿），败血症，是酒精中毒者、慢性阻塞型肺部疾病患者并发肺部感染的潜在危险因素。

1.2肺炎克雷伯菌院内分布特征

有研究发现，肺炎克雷伯菌感染的科室主要分布于神经外科、呼吸科、神经内科、、血液科，其中神经外科所占比例最高，占16.31%，其感染高于呼吸科，但神经内科所分离的菌株耐药性强，多重耐药性严重，而在ICU、呼吸科、血液科等室的住院患者普遍存在病情严重、身体状态不佳、营养不良等状态，这给临床抗感染治疗带来了极大的困难。

2.产KPC酶菌株的耐药机制

2.1产生β-内酰胺酶

碳青霉烯类抗菌药物的抗菌活性强，并且抗菌谱广，尤其适用于治疗由ESBLs和头孢菌素酶（ampler class Cβ-lactamase，AmpC）肺炎克雷伯菌引起的严重感染有研究显示ESBLs产生株能够以高频率通过接合转移方式传递其耐药基因，使敏感的受体菌株获得耐药质粒所携带的产酶基因并出现ESBLs的耐药表型。

2.2水解酶的产生

由于KPC酶可水解包括碳青霉烯类抗生素在内的多种抗菌药物，而且可以使头孢菌素类、青霉素类等抗菌药物失效并对其他种类的抗菌药物呈现不同水平的耐药，使得临床治疗手段有限。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯药物机制主要是产生各种水解酶产KPC酶的细菌往往是携带其他耐药基因，这就使得β-内酰胺类抗生素联合克拉维酸或三唑巴坦治疗产KPC酶细菌受到了限制。

2.3外膜蛋白的丢失

外膜孔蛋白缺失可以使β-内酰胺类抗生素外膜孔蛋白的通透率降低，导致进入细菌细胞的抗生素量急剧减少，从而引起耐药。现今，已知检测出的外膜孔蛋白有OmpK35、OmpK36、OmpK37等均与肺炎克雷伯菌耐药性存在密切联系。

2.4生物被膜的形成

生物被膜是细菌适应环境形成的一种保护性生存方式，是细菌吸附于生物医学材料或机体黏膜表面，分泌多糖蛋白复合物后缠绕并聚集不同细菌隐藏其内部而形成的膜状物。有研究表明，它的多聚糖基质与抗菌药物结合，限制其弥散到生物被膜内部，有效阻止外来大分子物质的渗入，导致细菌接触的抗菌药物浓度过低而产生耐药。

2.5主動外排系统的活跃

由于细菌细胞内膜存在能量依赖性蛋白外排泵，可以通过主动外排作用将菌体排出，使达到作用靶位的药量明显减少，不足以发挥杀菌或者抑菌作用。

3.产KPC肺炎克雷伯菌感染的控制现状

目前，产KPC酶肺炎克雷伯菌和肠杆菌科在世界各范围内迅速播散，严重感染患者会出现不良预后，这引起广大医者的积极关注。临床上有关KPC酶菌株引起感染的治疗资料少之甚少，临床提供选择的抗菌药物也极其有限，因此积极预防和控制是减少产KPC酶菌株播散的关键。国内有学者提出产KPC酶肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药，对黏菌素较为敏感，但应用时要注意黏菌素的神经毒性和肾毒性。相关研究显示，磷霉素和替加环素对产KPC酶肺炎克雷伯菌的抗菌活性有协同和相加作用，在联合用药时可减少二者的用量时可以保证其抗菌活性，具有一定的临床应用价值。

4.小结

近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物在临床上的广泛应用，对耐碳青霉烯类抗菌耐药的细菌呈逐年上升的趋势。鉴定目前临床对产KPC酶肺炎克雷伯菌治疗措施相当有限，检测此类细菌难度大，加上其耐药性强，实验室应加强对该类耐药细菌的监测，做到早发现、早隔离、早治疗，预防产碳青霉烯酶菌株在医院引起的进一步扩散感染的爆发流行。通过KPC酶的检测可了解一个地区的耐药现状及抗菌药物的使用情况，对其治疗目前尚无特别有效的药物，并且不断研究可开发出新的抗KPC酶药物，尤其是要慎用高效广谱类抗菌药物，因此目前研究KPC酶对临床、微生物实验室及新药研制均有十分重要的研究意义。

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