家族性视神经脊髓炎谱系疾病2例

康婷婷 ，孙艳红 ，海涵 ，陈欣 ，王露露 ，韦企平 ，夏燕婷

视神经脊髓炎谱系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）临床少见，以家族形式发病且首发症状不同的NMOSD病例则更罕见，现将北京中医药大学东方医院眼科诊治视神经脊髓炎谱系疾病2例报告如下。

1 临床资料

病例1，患者王某，女，30岁，主因“右眼球转动痛伴视物模糊1周，加重3 d”于2017年9月25日就诊于我院。患者1周前出现右眼眼球转动痛伴视物模糊，伴眼眶痛、偏头痛，无麻木感，就诊于当地医院，未予特殊处理，3 d前症状加重，眼科检查，视力：右眼0.02，矫正不提高；左眼1.0；右眼对光反射迟缓，RAPD（+）；余眼前节检查未见异常；眼底：右眼视盘边界欠清，色淡红，C/D=0.3，黄斑中心凹反光不清。 眼压：右眼 16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼14 mm Hg。家族史：患者弟弟有视神经脊髓炎谱系疾病史。眼科OCT:右眼RNFL（视神经纤维层）平均厚度161.24 μm。眼眶 MRI（增强）：右侧视神经未见明显肿胀、增粗，视神经眶内段可见条片状长T1长T2信号影，增强扫描呈明显较均匀强化 （图1A）；头颅、颈椎、胸椎MRI未见明显异常；视野（图1B）：与生理盲点相连的环形视野缺损遗留鼻侧；MS：6.6 dB，MD:21.7 dB。 血清 NMO-IgG：阳性；脑脊液NMO-IgG：阳性；MOG（血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白）抗体、寡克隆区带：阴性；抗核抗体谱及自身抗体谱、类风湿因子，C反应蛋白未见异常。舌淡，苔薄白，脉弦细；西医诊断：视神经脊髓炎谱系疾病；中医诊断：右眼目系暴盲病（肝郁气滞证）。

治疗过程：予甲泼尼龙1 g静滴，每日一次，连续 3 d；500 mg 静滴 3 d，250 mg 静滴 3 d，后改为甲泼尼龙片40 mg，每日1次顿服，之后长期口服小剂量序贯减量；脑脊液检查回报阳性后予吗替麦考酚酯0.5 g，每日2次，口服；辅以改善循环，营养神经及补钙，补钾，保护胃黏膜等支持治疗。中医治疗：中药以增液地黄汤加减(熟地黄15 g、生地黄10 g、玄参 15 g、山茱萸 15 g、山药 15 g、麦冬 10 g、泽泻15 g、牡丹皮 15 g、茯苓 15 g、细辛 6 g、锁阳 10 g、淫羊藿10 g、全蝎3 g)，针灸以通经脉，调气血，益精明目为治则，取穴以韦氏三联九针为主，具体用穴：睛明、承泣、丝竹空（透鱼腰）、阳白（透攒竹）、风池、足三里、太冲等。经治疗3周后，病人视力右眼1.0，无眼球转动痛，偶有眼眶痛及头痛，右眼对光反射可。眼底：右眼视盘边界清，色淡红，余同前。视野缺损度较入院时减少，近1年随访视野缺损未加重（图 1C、1D），病情未复发。

病例2，病例1患者弟弟，29岁，2013年4月28日因下肢麻木乏力，走路困难，排尿排便困难。头颅MRI：桥脑左侧、中脑大脑脚两侧、第三脑室两旁、左颞叶内侧、两侧丘脑两侧脑室旁、胼胝体、两侧额叶皮层下可见多发斑点状、斑片状异常信号T1WI呈低信号，T2WI/FLAIR呈高信号。颈椎MRI：C2-T4水平脊髓内条片状异常信号；胸椎MRI:T1-8水平脊髓内条片状异常信号，无强化，炎性或脱髓鞘性病变可能性大；脑脊液检查：白细胞计数31×106/L，葡萄糖 44 mg/dl，蛋白 50 mg/dl，血清 AQP4-IgG：阳性。西医诊断：视神经脊髓炎谱系疾病，给予甲强龙冲击治疗，营养神经治疗后好转出院，2013年5月10日出院后共复发2次脊髓炎，1次视神经炎，均用激素冲击治疗后好转出院。其中第2次复发为首次发作视神经炎，2 d后左眼视力下降至无光感，视神经炎发作后开始服用免疫抑制剂，1年后自行停免疫抑制剂。本次入院2 d前劳累后出现右眼胀疼，伴下方视物遮挡，无头痛、眼红、无口角歪斜、言语不清，无肢体麻木及活动障碍。眼科检查，视力：右眼 1.2，左眼 无光感。右眼直接对光反射存在，眼前节检查未见异常。眼底：右眼视乳头边界欠清，色淡红，C/D=0.3，左眼视乳头边界欠清，色苍白，C/D=0.8，黄斑区中心凹光反射欠清。眼压：右眼19.2 mm Hg，左眼16.1 mm Hg。眼眶MRI:左侧视神经眶内段变细，增强扫描右侧视神经可见线状强化 （图2A）。眼科OCT:双眼 RNFL 平均厚度，右眼 101 μm，左眼 57 μm；视野（图2B）：右眼视野下方神经束样缺损；视觉诱发电位（PVEP）:右眼 P100潜时大致正常，振幅降低。西医诊断：右眼视神经炎（视神经脊髓炎谱系疾病），中医诊断：目系暴盲病（肝肾阴虚证）。

治疗：甲泼尼龙1 g静脉滴注，每日1次，连用4 d；500 mg×3 d；250 mg×3 d； 后改为甲泼尼龙片48 mg口服，每日1次顿服，连用5 d，之后长期口服小剂量序贯减量。同时给予复方樟柳碱注射液双太阳穴注射，以及补钙，补钾，保护胃黏膜等支持治疗。中医治疗：中药以增液地黄汤加减 （熟地黄15 g、玄参 20 g、山茱萸 10 g、山药 10 g、麦冬 15 g、牡丹皮 10 g、泽泻 10 g、茯苓 10 g、柴胡 10 g、白芍10 g、白术 10 g、桂枝 15 g、厚朴 15 g、木香 15 g、杜仲15 g、牛膝20 g、续断15 g）。针灸以通经脉，调气血，补益肝肾，益精明目为治则，取穴以韦氏三联九针为主，具体用穴同病例1。经治疗2周后，视力：右眼1.5，左眼无光感，眼部胀疼消失。复查动态视野（图2C）,缺损范围较前减小。出院后继续口服中药及甲泼尼龙片，出院半个月后复查视野接近正常（图2D），近1年随访脊髓炎及视神经炎均未复发。

图1 病例1患者右眼眼眶磁共振成像（增强）及治疗过程视野变化图。1A入院后 （2017-10-11）右侧视神经眶内段异常强化（箭头所示）；1B 入院时（2017-9-25）右眼视野图，可见与生理盲点相连的环形视野缺损遗留鼻侧；1C治疗后（2017-11-06）视野缺损较前明显缩小；1D随访（2018-7-31）视野缺损大致同前。

2 讨论

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组主要由体液免疫参与的抗原抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱系，多有先驱感染史，常在青壮年发病，女性居多，致残率高，复发率高，临床上主要表现为同时或先后出现的视神经炎及纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎症状[1]。多数患者首发视神经炎症状，双眼相继或同时发病，视力急剧下降，重者失明，常伴有眼痛和视野缺损；脊髓炎的症状特点主要表现为四肢感觉异常、麻木乏力，行走困难，以及尿便障碍等[2]。NMOSD的病因主要与血清中具有高度特异性的自身抗体AQP4-IgG有关[3]。本文两例患者均符合AQP4-IgG阳性的NMOSD的最新国际诊断标准[4]。有研究发现AQP4-IgG阴性的患者合并血清MOG-IgG（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体）阳性较高，且临床表现较轻，复发不频繁[1]。

图2 病例2患者右眼眼眶磁共振成像（增强）及治疗过程视野变化图。2A右眼眼眶磁共振成像（2017-11-27），右侧视神经线状强化，左侧视神经萎缩变细（箭头所示）。2B 入院时（2017-11-17）右眼视野图，可见右眼下半象限视野缺损。2C 治疗后（2017-11-20）视野缺损较前明显缩小。2D 出院后（2017-12-12）随访视野基本恢复正常。

NMOSD的全球发病率约为1～5人/10万人/年，但非白种人较白种人易感，这种因种族差异导致的患病率的不同，提示NMOSD的发病因素可能与遗传相关。近年国内外对NMOSD的遗传易感基因进行大量研究，发现主要与人类白细胞抗原（HLA）基因，AQP4基因，AQP4抗体生成基因等相关，但与发病关系最密切的基因尚无定论。McAlpine D[5]在1938年报道一对同卵双胞胎姐妹，分别在24岁和26岁发病，其中1例18个月复发1次，另一例26个月复发2次；Ch’ien LT等[6]在 1982年报道了两姐妹，分别在3岁和2岁9个月发病；Yamakawa K[7]等在2000年同样报道了两姐妹分别在59岁和62岁发病；Matiello[8]等2010年报道的4对姐妹首发年龄分别为29.2岁和28.1岁,28.4岁和26.5岁,33.9岁和32.1岁,40.7岁和25.1岁；Tanaka[9]等2010年报道了日本的一对姐妹首发年龄分别为25岁和26岁，但姐姐复发1次，妹妹复发9次，在首次发病前她们生活环境相同，之后妹妹搬去农村，但她们最终残疾状况基本相同。通过以上病例我们发现她们多在青壮年发病，并且亲属间发病年龄接近，遗传因素可能影响发病年龄，环境因素不同可能影响复发频率。本报道的姐弟首次发病分别在30岁和25岁，姐姐首发症状以视神经炎为主，随访1年未复发，弟弟以脊髓炎为首发症状，随访5年共复发4次。笔者认为NMOSD的早期诊断及合理激素冲击辅助中药针灸治疗可能有助于改善视功能，减少复发次数，中医理论认为激素性大热，乃“纯阳”之品，大剂量冲击耗伤阴液，患者易出现阴虚火旺症状，根据韦企平教授经验以滋阴清热，壮水制火为法，运用增液地黄汤加减，可减轻激素副作用，改善视功能[10]；针灸可通经脉、调脏腑、和气血,使五脏六腑之气血精津皆上注于目精，提高药效，达药力所不及；病例2首发后多次复发，可能跟其自行停免疫抑制剂有关，但以上推断仍需进行严谨的对照实验进行验证。这种家族发病的NMOSD发病因素，临床表型及预后不同的机制尚需进一步扩大样本量深入研究。