51例斯蒂尔病血液学异常变化及临床分析

赵雪 李大林 秦萍萍 佘秋悦

[摘要] 目的 對斯蒂尔病（Stills disease）患者临床症状和血液学指标进行分析，研究患者临床症状和血液学指标变化的相关性，以期为临床的快速准确诊断提供科学依据。 方法 收集并分析51例斯蒂尔病患者的临床血液学资料，通过统计学分析方法，分析该病诊断的关键指标。 结果 51例患者白细胞超标率为56.9%，中性粒细胞超标率为76.5%;铁蛋白浓度超标率为72.5%;血沉和C反应蛋白浓度超标率分别为90.2%和88.2%;在中性粒细胞比例、C反应蛋白浓度和铁蛋白浓度指标上女性患者灵敏度高于男性患者，男性患者在白细胞、血沉指标上灵敏度高于女性患者;C反应蛋白与白细胞、中性粒、血沉和铁蛋白之间有显著相关性。主成分分析结果显示，血液指标的变化是斯蒂尔病诊断的关键因素。 结论 斯蒂尔病表观特征是以关节痛、肌痛及皮疹等特征的不明原因的持续高烧，血液中铁蛋白、C反应蛋白、白细胞的浓度升高及中性粒细胞比例提高和血沉加快。通过对关键指标的分析，为斯蒂尔病患者及早发现提供准确的诊断依据，为早治疗争取时间，从而降低其复发率和死亡率。

[关键词] 斯蒂尔病;血液指标;临床诊断;发热;关节痛

[中图分类号] R593.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）17-0012-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical symptoms and hematological parameters of patients with Still's disease， and to study the correlation between clinical symptoms and hematological index changes， in order to provide a scientific basis for rapid and accurate clinical diagnosis. Methods The clinical hematology data of 51 patients with Still's disease were collected and analyzed. The key indicators of the diagnosis were analyzed by statistical analysis. Results In the 51 patients， the white blood cell over-standard rate was 56.9%， the neutrophil over-standard rate was 76.5%， and the ferritin concentration over-standard rate was 72.5%. And the over-standard rate of erythrocyte sedimentation and C-reactive protein concentration was 90.2% and 88.2%， respectively. The sensitivity of women in neutrophil proportion， C-reactive protein and ferritin concentrations was higher than that of male patients， while the sensitivity of male patients in leukocyte， erythrocyte sedimentation was higher than that of female patients. There was a significant correlation between C-reactive protein and leukocytes， neutrophils， erythrocyte sedimentation rate， ferritin. Principal component analysis showed that changes in blood parameters were a key factor in the diagnosis of Still's disease. Conclusion The apparent characteristics of Still's disease are unexplained persistent high fever characterized by joint pain， myalgia and rash， the increase of concentration of ferritin， C-reactive protein and leukocytes in the blood and the increase of proportion of neutrophils and the elevation of blood sedimentation. Through the analysis of key indicators， it provides an accurate diagnosis basis for early detection of patients with Still's disease， and strives for time for early treatment， thereby reducing their recurrence rate and mortality.

[Key words] Still's disease;Blood index;Clinical diagnosis;Fever;Joint pain

斯蒂尔病（Still's disease）是一种病因和发病机制尚不明确、临床表现不典型的全身性自身免疫疾病[1]。临床主要表现症状有持续高热、膝关节和肌肉疼痛、四肢及躯干的皮疹或不典型的角化不良/坏死角质形成细胞伴中性粒细胞和淋巴细胞真皮浸润[2]。在血液学检查中，主要表现为白细胞浓度（WBC）、C反应蛋白（CRP）浓度、血清铁蛋白（SF）浓度等升高。由于其临床表现和血液学的非特异性，患病初期临床误诊漏诊率极高。往往是治疗效果较差时，才考虑到该病，导致病情延误[3]。在特殊病例中，斯蒂尔病可发展为巨噬细胞活化综合征，合并弥散性血管内凝血和全身性强直性疾病[4]。

目前在斯蒂尔病的标准诊断方法上采用排除法，排除患者关节炎、病毒感染、细菌感染或者过敏性皮疹及咽炎等疾病，结合血液学指标确诊该疾病。同时有研究表明斯蒂尔病发病和T细胞的数量有显著相关性，通过T细胞的检测快速帮助确诊[5]，但是如果作为唯一特异性指标还是不够准确，仍需对该病的特异性指标进行深入研究。非典型的病例除了具有一般的特征还具有其他临床症状，对快速确诊造成干扰[6]，因而非典型病例在诊断方面的复杂性和艰巨性，极易造成误诊而延误病情，错过最佳治疗时期。

鉴于以上论述，本文分析近9年来我院确诊的51例斯蒂尔病患者的数据，研究该病与铁蛋白、中性粒百分比、血沉、C反应蛋白等指标之间的关系，为提高临床确诊率、减少误诊率提供理论基础，以期在以后的诊断中提供快速、有效诊断的科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2010 年2月～2019年2月在我院诊治的51例斯蒂尔病患者。患者均符合1992年日本Still病研究委員会诊断标准[1]。（1）主要指标：①发热≥39℃并持续1周以上;②关节痛持续2周以上;③典型皮疹;④白细胞增高≥10×109/L，包括中性粒细胞≥80%。（2）次要指标：①咽痛;②淋巴结和（或）脾大;③肝功异常;④类风湿因子阴性和抗核抗体阴性。（3）排除标准：①感染性疾病（尤其是败血症和传染性单核细胞增多症）;②恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤、白血病）;③其他风湿病。具有以上主要和次要条件5项或5项以上标准，且其中应有至少2项主要标准，并排除上述所列疾病者，可确诊为斯蒂尔病。

临床表现见表1：辅助检查：血白细胞均>10×109个/L，中性粒细胞>70%;均有血沉增快>20 mm/h;C反应蛋白升高>8 mg/L;铁蛋白>400 ng/L;血培养均无细菌生长;胸、腹部CT 均未见肿瘤。

1.2 统计学方法

本实验采用SPSS22.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，相关性分析采用双变量分析，主成分采用降维因子分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 斯蒂尔病的性别差异及临床表现

本研究51例患者中，男19例，女32例，男女发病比1：1.68，年龄11～81岁，平均（45.02±16.73）岁，中老年28～57岁发病率较高，年龄越大血液指标的超标率相对升高（图1）。本研究中斯蒂尔病患者超过48岁的比例为51.0%（26/51），中青年的发病比例次之，28～47岁的比例为37.3%（19/51）。青少年及青年人（<27岁）发病率较低，分别为5.9%（3/51）和7.8%（4/51）。

本研究中斯蒂尔病患者的主要临床表现为：发热比例为80.4%（41/51），咽痛比例为47.1%（24/51），表现最为明显的是关节肿痛（70.6%，36/51），尤其是膝关节痛较多，为避免误诊，排除风湿性关节炎，肌痛和皮疹在斯蒂尔病患者临床表现中出现机率为49.0%（25/51），皮疹多伴随着发热出现，四肢、躯干和颈部较多，多为红色丘疹，当体温恢复正常后随之消失;出现淋巴结和肝脾肿大症状的概率相对较低，分别为21.6%（11/51）和17.6%（9/51）。除以上症状外，个别患者还出现呼吸综合征、器官衰竭等临床症状。

2.2 斯蒂尔病患者血液学指标的超标率

针对出现的以上症状做的相关检查指标有：白细胞数量、中性粒细胞比例、血沉速度、铁蛋白和C反应蛋白浓度，其中白细胞数量超标率>10×109个/L的比例为56.9%，严重超标率（>15×109个/L）比例为17.6%;中性粒细胞比例>70%超标率为76.5%，而严重超标率（>80%）比例为52.9%;铁蛋白浓度超标率>400 μg/L的比例为72.5%，严重超标率（>1200 μg/L）比例为43.1%;在血沉速度和C反应蛋白浓度方面也出现类似的现象，其超标率分别为90.2%和88.2%（表1）。

2.3 斯蒂尔病患者的血液学指标与性别之间的关系

斯蒂尔病患者在性别方面的超标率上有较大差异，所以在相同指标上，男女考虑的权重应该有所区别。白细胞数量、中性粒细胞比例、C反应蛋白浓度、血沉速度和铁蛋白浓度上女性患者的超标率分别为53.1%、78.1%、90.6%、84.4%和90.6%;而男性患者的超标率分别为63.2%、73.7%、84.2%、100.0%和73.7%。在中性粒细胞比例、C反应蛋白浓度和铁蛋白浓度指标上女性患者灵敏度高于男性患者，而男性患者在白细胞、血沉指标上灵敏度高于女性患者，尤其是血沉速度指标，超标率为100.0%，但是χ2检验表明男女之间在不同指标上未达到统计学的显著差异（表2）。

2.4 斯蒂尔病患者各指标之间的相关性

本研究对斯蒂尔病的发病年龄和相关指标做了统计学分析（表3）。结果表明发病年龄和该病的相关指标之间无显著相关性;但C反应蛋白与白细胞、中性粒、血沉和铁蛋白之间有显著相关性。中性粒和白细胞之间也有显著相关性（r=0.536，P<0.001）。

对年龄和血液指标进行主成分分析的结果显示，因子1（PC1）主要是血液指标的成分，因子2（PC2）主要是年龄因素;因此，在对斯蒂尔病诊断中血液指标是确诊的关键因素（图2）。

3讨论

研究数据显示斯蒂尔病患者女性多于男性，患者临床表现主要为发热、皮疹、关节痛和咽痛，其次是淋巴结肿大、肌痛、脾大。本研究所有患者均有发热，皮疹多为多部位、易消退的斑丘疹，多伴随发热高峰出现，呈现热退疹消的现象。由于斯蒂尔病的特殊性，经过常规检查无法获得该病的直接证据[7]。往往通过排他性诊断，因此通过临床表现和血液指标相结合的方法，及时排除肿瘤、感染性疾病、风湿性疾病等其他疾病的可能，才能确诊为斯蒂尔病，本研究也是通过已有的判断准则，综合已有的症状和指标，快速完成诊断，减少诊断时间，降低误诊率，争取早发现，为尽早治疗赢取时间。本研究结果表明斯蒂尔病与性别和年龄有一定的相关性，尤其是血液指标，男女的诊断上有所不同，而且随着年龄的增长，患该病的概率升高。顾史洋等[8]也得到类似的研究结论，男女发病率基本一致，发病年龄多为中青年（16～35岁）。李丽等[9]研究表明，患者（7例）全部出现发热、皮疹和严重肝功能异常，咽痛关节痛、肝大和脾大超过70%。林冰[10]在100多例斯蒂尔病患者中，也发现女性多于男性，与本研究结果一致;血液指标检测中女性组血沉、C反应蛋白升高程度显著高于男性，与本研究中女性的血沉和铁蛋白及中性粒细胞高于男性有类似趋势。

本研究51病例中，斯蒂尔病多发年龄段为48岁以上占51.0%，27岁以下发病率为13.7%，与其他研究结果较为接近。本研究中女性患者数多于男性患者，但是男女比例各研究结果不尽一致，叶玉津等[11]研究中北京市医院的男女比例为1：3，而在国外的（法国和巴西）研究中，男性患者人数超过女性。这种结果的出现表明，斯蒂尔病可能与地区种族、遗传因素、免疫异常、某些其他疾病的感染及生活习惯等有密切关系。发热、关节痛、肌痛、皮疹是斯蒂尔病患者最常见的5种症状，出现的概率最高。发热症状最为普通多见，并且体温在39°C以上，伴随发热症状还有皮疹伴出现，并且随发热的高低其症状消失或出现。关节痛排除关节炎的可能之后，一般出现在膝、腕和踝等大关节部位，有时也会累及其他关节[12]。

斯蒂尔病缺乏特异性的血液学诊断指标，多通过综合症状的表现来判断，如白细胞、中性粒细胞数量增多及C反应蛋白和铁蛋白浓度升高。也通常伴有其他症状的并发[13]。很多研究表明，铁蛋白浓度变化对斯蒂尔病有一定的诊断意义，如斯蒂尔病铁蛋白升高超过正常值5倍的诊断特异性高，是研究中公认的诊断标准[14]。临床上符合斯蒂尔病临床表现，而常规抗感染治疗效果不佳，可以完善铁蛋白检查，若铁蛋白指标明显高于正常值时，要高度懷疑斯蒂尔病可能。有大量研究认为血清铁蛋白的水平可作为斯蒂尔病诊断和判断疗效的指标之一。但是，铁蛋白升高也可见于感染性疾病及恶性肿瘤，因此在铁蛋白浓度未达到非常高浓度时，需要及时排除相关疾病的可能才能确诊。另外，在治疗过程中，监测铁蛋白指标，若铁蛋白未见明显下降，或持续性上升，则多提示预后不佳，具有重要的预警作用。

在内科医生的临床工作中，斯蒂尔病的主要问题在于误诊（与感染性疾病的鉴别诊断）、漏诊率高（认识不够），诊断和鉴别诊断困难、治疗方案不规范。通过本研究，可以对临床斯蒂尔病的诊治提供参考指标。斯蒂尔病尚无统一的治疗方案，目前主要治疗方案有：非甾体消炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂三大类药物，非甾体消炎药曾被推荐为斯蒂尔病的初始治疗药物，但其治疗的应答率仅为20%，故仅用于轻症患者或与其他药物合用[15]。糖皮质激素是目前治疗斯蒂尔病的主要药物，据报道激素治疗有效率可达76%～95%[16]。

综上所述，在目前斯蒂尔病的发病机制尚不清楚、无特异性诊断标准及实验室检查的条件下，许多患者常作回顾性、排除性诊断，且治疗无统一的规范化方案，因而急需对其做深入研究，一方面为快速诊断和治疗提供科学参考，另一方面为揭示斯蒂尔病发病机制提供新的线索，同时也可能为未来治疗斯蒂尔病提供新的干预手段。本研究中通过对51例斯蒂尔病患者的临床表现和血液指标的统计研究，发现斯蒂尔病出现疑似症状之后，及时进行血液学指标的测定，如白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、血沉、铁蛋白;结合临床症状和血液学指标的数据，基本能够快速确诊斯蒂尔病。这对医护工作者提出较高的要求，需要在诊断初期有该疾病的敏感性和敏锐性。在以后的研究中，需要更多探索斯蒂尔病的临床特异性标志物，从而使斯蒂尔病的临床诊治有质的飞跃。

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（收稿日期：2019-03-02）