血清胰岛素样生长因子1及胰岛素抵抗与2型糖尿病合并甲状腺功能减退症的相关性研究

闫园园，魏剑芬*，李世超，王宝镯，赵艾苹

近年来，人们经济水平日益富裕、生活水平逐步提高，糖尿病发病率逐年升高，各种糖尿病并发症随之越来越多，如糖尿病周围血管病变、糖尿病大血管病变等。近年来，2型糖尿病（T2DM）患者甲状腺功能异常的发生率高于普通人群，其中以T2DM合并亚临床甲状腺功能减退症最为多见。国外流行病学研究表明T2DM合并甲状腺功能异常发生率为12.5%左右，且以T2DM合并甲状腺功能减退症患者为主，而非糖尿病人群甲状腺功能异常发生率为5.9%左右［1］；我国车立群等［2］通过对460例T2DM患者甲状腺功能的筛查发现，甲状腺功能异常者占26.96%，其中甲状腺功能减退症占20.21%，甲状腺功能亢进症占6.74%。MANCUSO等［3］研究发现，胰岛素样生长因子1（IGF-1）有48%的氨基酸序列与胰岛素同源，因此具有与胰岛素相似的降血糖作用，同时IGF-1与促甲状腺激素（TSH）共同促进碘的摄取及有机化，因而具有刺激甲状腺功能的作用。张秀梅等［4］研究表明，IGF-1基因缺失的动物会产生胰岛素抵抗，人为给予低剂量的IGF-1，使循环系统中IGF-1水平升高，将明显改善胰岛素抵抗、氧化应激损伤等，血清IGF-1水平决定胰岛素敏感性恢复的程度，这可能是IGF-1通过改变胰岛素抵抗来维持糖耐量的补充机制。因此本研究探讨T2DM合并甲状腺功能减退症患者血清IGF-1及胰岛素抵抗的差异，为预防及治疗T2DM合并甲状腺功能减退症提供理论依据。

本研究意义：

本研究比较了胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平及胰岛素抵抗程度在2型糖尿病（T2DM）合并甲状腺功能减退症与单纯T2DM的区别，明确T2DM合并甲状腺功能减退症患者血清IGF-1水平及胰岛素抵抗程度及两者的相关性，进而为T2DM合并甲状腺功能减退症诊治提供重要临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）T2DM诊断标准参照1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断及分型标准［5］（至少空腹8 h测静脉血糖）：典型糖尿病症状（多尿、烦渴多饮和体质量减轻），且随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L，无典型糖尿病症状者需复查确认；（2）甲状腺功能减退症诊断标准：TSH＞4.2 mU/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）＜2.8 pmol/L，游离甲状腺素（FT4）＜12.0 pmol/L。排除标准：（1）近3个月有严重心脑血管、肝、肾或合并其他严重原发性疾病及精神疾病患者；（2）近1个月有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱患者；（3）恶性肿瘤、妊娠、哺乳期患者；（4）存在感染致体温升高患者。选取2017年8月—2018年5月华北理工大学附属医院内分泌科住院的T2DM患者100例，其中男44例，女56例；年龄17～76岁，平均年龄（52.6±14.3）岁；糖尿病病程1～26年。将T2DM合并甲状腺功能减退症患者50例作为观察组，单纯T2DM患者50例作为对照组。研究对象均知情同意，本研究经华北理工大学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 入院当天询问患者性别、年龄、糖尿病病程，测量身高、体质量，依据身高、体质量计算体质指数（BMI）。所有研究对象禁食12 h以上，于清晨抽取肘静脉血5 ml，以3 000 r/min离心10 min，离心半径为10 cm，留取血清，采用自动生化检测仪通过葡萄糖氧化酶法测定FPG、餐后2 h血糖（2 hPG），通过化学发光法检测空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h胰岛素（2 hINS）、空腹C肽、餐后2 hC肽、IGF-1、三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、TSH、FT3、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）；采用乳胶增强免疫抑制法测定糖化血红蛋白（HbA1c）；采用自动生化检测仪测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。采用稳态模式评估法评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。上述生化指标的测定均由检验科专业人员进行质量控制。

1.3 统计学方法 采用Excel建立数据库，采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料的分析采用χ2检验；IGF-1与各指标的相关性分析采用Pearson直线相关分析或Spearman秩相关分析；T2DM合并甲状腺功能减退症的影响因素分析采用非条件二分类Logisitic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 两组年龄、FPG、2 hPG、FINS、2 hINS、空腹C肽、餐后2 hC肽、T3、T4、TPOAb比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组女性、糖尿病 病 程、BMI、TSH、TgAb、HbA1c、TG、TC、HDL、HOMA-IR高于对照组，IGF-1、FT3、FT4、LDL低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 IGF-1与各指标的相关性分析 IGF-1与2 hINS、空 腹 C肽、 餐 后 2 hC肽、T3、T4、TSH、FT3、FT4、TPOAb、HbA1c、TG、TC、LDL均无直线性相关（P＞0.05）；IGF-1与年龄、糖尿病病程、BMI、TgAb、HDL均呈负相关，与FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均呈正相关（P＜0.05，见表 2）。

2.3 T2DM合并甲状腺功能减退症的影响因素的非条件二分类Logistic回归分析 以T2DM是否合并甲状腺功能减退症（赋值：是=1，否=0）为因变量，以性别（赋值：女 =1，男 =0）、糖尿病病程、BMI、IGF-1、TSH、TgAb、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、HOMA-IR为自变量，进行非条件二分类Logistic回归分析，结果显示，IGF-1、HOMA-IR是T2DM合并甲状腺功能减退症的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表3 T2DM合并甲状腺功能减退症的影响因素的非条件二分类Logistic回归分析Table 3 Unconditional two-class Logistic regression analysis of influencial factors of T2DM with hypothyroidism

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups

表2 IGF-1与各指标的相关性分析Table 2 Correlation analysis between IGF-1 and each index

3 讨论

已有研究发现，糖尿病患者甲状腺疾病发病率随病程的延长而增加［6］。本研究结果显示，T2DM合并甲状腺功能减退症患者的糖尿病病程长于单纯T2DM患者。美国糖尿病协会（ADA）建议，1型糖尿病（T1DM）患者甲状腺自身免疫性疾病发病率高，必须每年筛查甲状腺疾病，而对于T2DM患者，则建议对成年人进行甲状腺功能及甲状腺彩超的频繁检查（1次/5年），至少35 年［7］。

甲状腺功能减退症会改变糖尿病患者的血糖和糖尿病前期的血脂特征，并将加剧糖尿病的病程［8］，影响血糖总体控制效果。本研究结果显示，T2DM合并甲状腺功能减退症患者的HbA1c高于单纯T2DM患者。T2DM合并甲状腺功能减退症患者服用葡萄糖后，经胃肠缓慢吸收，延缓葡萄糖的利用，久而久之形成胰岛素抵抗增加，血糖控制更差。本研究也发现，T2DM合并甲状腺功能减退症患者的TG、TC、HDL均高于单纯糖尿病患者。BARMPARI等［9］的研究也证实了这一点，T2DM合并甲状腺功能减退症患者具有较高的TC和HDL水平，并且其经过4～6周左甲状腺素替代治疗后，血脂水平得到改善。

本研究结果显示，T2DM合并甲状腺功能减退症患者TgAb高于单纯T2DM患者，而且血清IGF-1与TgAb呈负相关，即TgAb越高，血清IGF-1水平越低，故T2DM患者合并甲状腺功能减退症可能与自身免疫有关。BARMPARI等［9］在1 015例糖尿病甲状腺功能正常患者中发现，T2DM患者甲状腺功能减退症患病率高于T1DM，此前，T2DM患者合并甲状腺功能减退症的病因不明，而BARMPARI等［9］将T2DM患者合并甲状腺功能减退症的原因归结于自身免疫性和T1DM，本研究结果与之一致。ADA建议定期检测糖尿病患者的甲状腺激素，对甲状腺的诊断及治疗尤为重要，甲状腺功能减退症是糖尿病患者前期的重要危险因素［7］。

本研究结果显示，IGF-1与FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均呈正相关，说明血清IGF-1与胰岛素抵抗和高糖毒性密切相关。CHO等［10］研究表明，亚临床甲状腺功能减退症患者血糖控制欠佳是因为出现了胰岛素抵抗，而且亚临床甲状腺功能减退症患者的胰岛素抵抗比甲状腺功能减退症患者更明显。国内裴薇等［11］发现糖尿病患者机体处于高血糖状态时，甲状腺滤泡细胞能量利用障碍，致碘泵功能障碍，因此糖尿病的高血糖状态对甲状腺功能有直接影响。

综上所述，T2DM合并甲状腺功能减退症患者的血清IGF-1水平低、胰岛素抵抗加重，IGF-1是T2DM合并甲状腺功能减退症发病的独立相关因素。故临床上对于低水平IGF-1、严重胰岛素抵抗的T2DM患者应足够重视，定期检查甲状腺功能及甲状腺彩超。随着近年来分子生物学的发展，尤其是人类基因子计划的最终完成，有望提出以IGF-1为新靶点治疗T2DM合并甲状腺功能减退症，但其疗效评价尚待深入研究。由于本研究样本量有限，尚需进一步扩大样本量，进行前瞻性研究。

作者贡献：闫园园、魏剑芬进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；闫园园、李世超、王宝镯、赵艾苹进行数据收集；闫园园、李世超、王宝镯进行数据整理；闫园园、李世超进行统计学处理；闫园园撰写论文。

本文无利益冲突。