儿童不完全川崎病的临床特点分析

聂颖，徐辉甫，陈长见，乔静

川崎病（KD）是一种急性中小动脉血管炎综合征，其病因及发病机制尚不清楚，病变主要累及冠状动脉，严重者可导致冠状动脉瘤、缺血性心肌病、心肌梗死等，已成为儿童获得性心脏病的重要原因之一［1］。据报道，近年来不完全川崎病（IKD）病例逐渐增多，其临床表现不典型，存在相应的诊断困难、治疗延误等情况，可能造成IKD患儿重症病例增多、并发症增多，因此早期识别诊断IKD已成为儿科临床研究的热点［2］。本研究通过回顾性分析武汉市第一医院儿科收治住院的103例KD患儿的临床资料，特别是对IKD的临床表现、实验室检查资料及治疗转归进行分析，以便临床早期识别、早期治疗，积极预防并发症的发生。

本研究价值：

不完全川崎病（IKD）发病率逐年增多，由于其临床表现不典型，容易出现诊断困难、诊断延误等情况，因此早期识别和诊断IKD具有重要临床意义。本研究通过对IKD的临床特点及实验室检查资料进行研究分析发现，对发热时间长，存在卡疤红肿情况的患儿，应尽早进行心脏彩超检查；同时本研究还发现，支原体感染可能在IKD的发生中起着重要作用。由于本研究为回顾性分析，尚缺乏进一步的随访分析，将来可进一步行前瞻性研究，以特异性指标为切入点，对IKD进行临床观察研究，以全新的视野发现对临床有指导意义的实验室指标，对IKD的早期诊断与治疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年7月—2018年7月在武汉市第一医院儿科住院的103例KD患儿的临床资料。剔除不符合研究标准的患儿9例，共入选KD患儿94例，其中典型KD患儿53例（典型KD组），IKD患儿41例（IKD组）。

纳入标准［3］：（1）年龄0～14岁。（2）典型KD组患儿均符合发热≥5 d，且以下5项主要临床特征≥4项：①手足急性期硬性水肿，后期指（趾）端蜕皮，肛周脱屑；②多形性红斑；③非化脓性眼结膜充血；④口唇皲裂、杨梅舌、口腔黏膜充血；⑤非化脓性颈部淋巴结肿大。（3）IKD组患儿均符合发热≥5 d，且其他临床特征符合上述5项临床特征中的2～3项，疾病的发展符合KD特点，同时除外猩红热、药物过敏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性休克综合征、腺病毒感染、EB病毒感染等发热性疾病及幼年类风湿关节炎全身型、渗出性多形性红斑等结缔组织疾病。

排除标准：（1）临床资料不完善者；（2）外院已使用过丙种球蛋白或者激素治疗者；（3）未行超声心动图检查者。

1.2 研究方法 通过医院His系统查询患儿病历信息，回顾性分析KD患儿的性别、年龄、临床表现〔确诊前发热时间、球结膜充血情况、口唇皲裂情况、杨梅舌情况、指（趾）端蜕皮情况、肛周脱屑情况、皮疹情况、颈部淋巴结肿大情况、卡疤红肿情况〕、急性期实验室检查〔红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、中性粒细胞分数（N）、血小板计数（PLT）、血清清蛋白（ALB）、白球比例（A/G）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）〕、病原体感染情况、心脏彩超检查情况、心电图检查情况，其中ESR取静脉用免疫球蛋白（IVIG）治疗前最高值，CRP、WBC取急性期最高值，PLT取病程第2周最高值。所有患儿在使用阿司匹林和IVIG前在病程5～10 d内完善相关实验室检查及辅助检查。

1.3 冠状动脉扩张［4］冠状动脉扩张定义为冠状动脉内径大于正常冠状动脉内径但＜4.0 mm；正常冠状动脉内径：＜3岁者 ＜2.5 mm，3～9岁者＜3.0 mm，＞9～14岁者＜3.5 mm。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 典型KD组与IKD组患儿一般情况比较 典型KD组中男32例，女21例，男女比例为1.52∶1；＜1岁9例，1～3岁23例，＞3岁21例，中位年龄51.9（15.7，54.2）个月。IKD组中男26例，女15例，男女比例为1.73∶1；＜1岁14例，1～3岁17例，＞3岁10例，中位年龄41.8（10.8，46.2）个月。两组患儿性别、年龄比较，差异无统计学意义（χ2=0.106，Z=-1.760，P均 ＞0.05）。

2.2 典型KD组与IKD组患儿临床表现比较 IKD组患儿确诊前发热时间长于典型KD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；IKD组患儿口唇皲裂、指（趾）端蜕皮、肛周脱屑、皮疹、颈部淋巴结肿大发生率低于典型KD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；IKD组患儿卡疤红肿发生率高于典型KD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿球结膜充血、杨梅舌发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.3 典型KD组与IKD组患儿急性期实验室检查指标比较典型KD组患儿急性期CRP、N高于IKD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿急性期ESR、WBC、Hb、PLT、ALB、A/G、AST、ALT、CK-MB比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.4 典型KD组与IKD组患儿病原体感染情况比较 典型KD组患儿中，明确病原体感染患儿共19例（35.9%），其中病毒感染6例，细菌感染5例，支原体感染5例，细菌病毒混合感染3例；IKD组患儿中，明确病原体感染患儿共22例（53.7%），其中支原体感染9例、细菌感染6例、病毒感染5例、细菌病毒混合感染2例；两组患儿病原体感染发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.981，P＞0.05）。

表1 典型KD组与IKD组临床表现比较Table 1 Comparison of clinical manifestations between typical KD group and IKD group

表2 典型KD组与IKD组患儿急性期实验室检查指标比较（±s）Table 2 Comparison of laboratory data during the acute stage of KD between typical KD group and IKD group

表2 典型KD组与IKD组患儿急性期实验室检查指标比较（±s）Table 2 Comparison of laboratory data during the acute stage of KD between typical KD group and IKD group

注：ESR=红细胞沉降率，CRP=C反应蛋白，WBC=白细胞计数，Hb=血红蛋白，N=中性粒细胞分数，PLT=血小板计数，ALB=血清清蛋白，A/G=白球比例，AST=天冬氨酸氨基转移酶，ALT=丙氨酸氨基转移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

CK-MB（U/L）典型 KD 组 53 45.84±29.68 68.19±42.40 17.17±5.63 105.45±10.19 65.15±16.22 452.15±182.37 36.26±5.22 1.98±1.48 37.60±42.56 28.90±26.76 18.20±19.25 IKD 组 41 32.59±28.19 35.75±31.22 14.62±8.19 101.34±13.51 52.59±12.19 415.81±102.17 33.47±6.59 1.46±1.09 42.56±57.22 25.71±31.20 28.50±22.20 t值 1.690 2.513 0.817 0.395 3.240 0.476 1.790 0.320 -0.971 0.722 -0.196 P值 0.071 0.029 0.319 0.519 0.003 0.519 0.083 0.731 0.319 0.932 0.891组别 例数 ESR（mm/1 h）CRP（mg/L）WBC（×109/L）Hb（g/L）N ALB（%）PLT（×109/L） （g/L） A/G AST（U/L）ALT（U/L）

2.5 典型KD组与IKD组患儿心脏彩超及心电图情况比较IKD组患儿冠状动脉扩张发生率高于典型KD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；典型KD组与IKD组患儿心包积液、心电图异常发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表3 典型KD组与IKD组患儿心脏彩超及心电图情况比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of echocardiography and electrocardiogram results between typical KD group and IKD group

3 讨论

KD是一种以全身中小血管炎为病理基础的儿童急性发热出疹性疾病，目前病因、发病机制尚不明确，可导致冠状动脉损害，是儿童后天性心脏病的重要危险因素之一［5］。近年来，IKD发病率逐年增加，其发生率为15.0%～36.2%，且15.0%～25.0%的IKD患儿发生冠状动脉损害［6］。目前我国对IKD的诊断主要依据临床表现，缺乏客观的实验室诊断依据，因此为IKD的诊断带来了极大困难，极易造成误诊、漏诊情况。本研究对IKD的临床特点及实验室检查情况进行分析，以期为IKD的早期识别和诊断提供帮助。

本研究对IKD的临床症状进行分析发现，IKD患儿较典型KD患儿确诊前发热持续时间长，而我国唐孕佳等［7］对173例IKD病例进行临床分析发现，IKD发热持续时间为2～21 d，中位数为7 d；KD发热持续时间为2～21 d，中位数为6 d，两者间比较有统计学差异，本研究结果与其相似。同时日本TAKAHASHI等［8］也有类似报道。故提示临床当患儿发热时间长、治疗效果欠理想时需注意可能是IKD，同时结合IKD发热时间较长的原因进行治疗。

本研究还发现，IKD组患儿卡疤红肿发生率显著高于典型KD组，而IKD组的口唇皲裂、指（趾）端蜕皮、肛周脱屑、皮疹、颈部淋巴结肿大发生率显著低于典型KD组，说明卡疤红肿在IKD患儿中较为典型，而口唇皲裂、指（趾）端蜕皮、肛周脱屑、皮疹、颈部淋巴结肿大等临床症状在IKD组中表现不典型。墨西哥多中心临床研究报道，卡疤红肿在5岁以下儿童KD急性期具有重要提示意义［9］；同时NOVAIS等［10］也报道了在6个月以内的患儿中，卡疤红肿反应是IKD诊断的特异性指征。故本研究结果提示在IKD患儿中口唇皲裂、指（趾）端蜕皮、肛周脱屑、皮疹等临床表现不典型，但长期发热合并卡疤红肿对IKD的诊断有重要的提示意义。本研究结果显示，IKD患儿临床表现前3位的分别是杨梅舌、球结膜充血、颈部淋巴结肿大，这些症状发生率虽与典型KD患儿比较无统计学差异，但存在上诉临床表现时仍需引起临床注意，其对IKD的诊断仍有一定提示意义，因样本量偏小、单中心研究可能存在一定偏倚。

目前IKD的诊断尚无特异性实验室诊断指标，寻找特定的实验室指标作为IKD早期观察指标成为近年来的研究热点。2017美国心脏学会川崎病管理指南中仍把WBC升高、CRP升高、ESR加快、PLT升高、ALT升高、低白蛋白血症、无菌性脓尿、脑脊液单核细胞增多相关炎症指标作为IKD的诊断依据［3］。SINGH等［11］研究发现，KD患儿急性期ESR明显增高，当ESR＞40 mm/1 h时对该病的诊断有统计学意义，其灵敏度可达90%以上，其机制可能是由于免疫炎性反应导致中小血管炎症，致内皮细胞损伤暴露、炎性递质释放及免疫球蛋白增多，引起ESR增快及PLT激活。据报道，约50%IKD患儿存在Hb降低，且当Hb＜95 g/L，冠状动脉损害发生率明显增加［12］。本研究中，典型KD组中CRP、N均显著高于IKD组；而两组ESR、WBC、Hb、ALB、PLT、A/G、AST、ALT、CK-MB比较差异无统计学意义。该结果提示典型KD患儿CRP、N升高明显，可能由于典型KD患儿临床症状典型故诊断较及时，急性期炎性指标上升明显。但是ESR、WBC、Hb、ALB、PLT、A/G、AST、ALT、CK-MB 等相关指标在典型KD与IKD患儿间无明显差异，与国外报道一致［13］。同时，本研究进一步对两组患儿病原体感染情况进行分析发现，典型KD患儿中有35.9%明确病原体感染，IKD患儿中有53.7%明确病原体感染，两组间比较差异无统计学意义，但仍能说明病原体感染因素可能是KD发病的重要原因之一，而在IKD组中支原体感染为其主要感染源。在有关KD患儿流行病学调查研究发现，KD有群体发病、爆发流行的趋势，且有90%的家庭成员有近期感染性疾病史，提示KD可能与感染密切相关，且有人与人之间传播的可能［14］。同时，苏州大学儿童医院对其2012—2014年收治的KD患儿进行前瞻性研究分析发现，在KD患儿中支原体感染的发生率约为13.8%，是引起KD的重要原因之一，但与KD中冠状动脉损害情况无相关性［15］。NANISHI等［16］提出支原体感染可能是引起KD的重要病因之一，且提出联合使用克拉霉素加上IVIG治疗KD可明显缩短KD的发热病程，该机制可能是支原体感染后可引起机体抗原-抗体反应，激活机体的免疫失衡导致炎性递质释放，致全身中小血管炎性反应，本研究与上述研究结果一致，提示支原体感染可能在IKD的发生中起重要作用。

本研究结果显示，IKD组患儿冠状动脉扩张发生率为56.1%，且IKD组冠状动脉扩张的发生率显著高于KD组，较上海地区报道KD冠状动脉损害发生率（25.4%）高，而较吉林省1999—2008年小儿KD流行病学调查的冠状动脉扩张发生率（63.26%）低［17-18］。出现这种差异的原因可能是各医院对冠状动脉扩张的诊断标准不一；心脏彩超操作人员的主观误差；各级医院患者首诊医院层次不一，对IKD的认识水平参差不齐导致首次彩超时间偏晚等因素导致。同时IKD缺乏典型的临床表现，又无特异性实验室指标参考，易导致诊断、治疗时间较晚，错失了IVIG治疗的最佳时机，血管炎症持续进展导致冠状动脉扩张发生率增高，因此临床医师对不明原因发热患儿，应警惕IKD的可能，尽早完善实验室相关炎性指标的检查，注意早期心脏超声检查，及动态复查心脏超声情况。

综上所述，虽然IKD临床表现往往不典型，但当临床中患儿发热时间长、存在卡疤红肿时对临床医师工作中IKD的诊断具有重要提示作用，存在上述临床表现，建议尽早完善心脏彩超及实验室相关炎性指标的检查，及早对IKD做出诊断，降低冠状动脉扩张的发生率。同时，本研究明确表明，感染因素可能是KD发病重要原因之一，其中支原体感染可能与IKD的发生密切相关。由此提示，支原体感染可能在IKD的发生中起着重要作用，为今后IKD的研究提供了新的思路。

作者贡献：聂颖对文章进行构思、设计，研究实施及可行性分析，结果分析，论文撰写；陈长见对数据进行收集、整理、统计学处理；徐辉甫、乔静对论文进行修改；乔静进行文章质量控制、审校及监督管理。

本文无利益冲突。