基于专利的全球生物增材制造技术现状与趋势分析*

李 昕 宋晓亭*

（同济大学上海国际知识产权学院，上海200092）

生物增材制造（也称为3D生物打印）是利用特制的生物“打印机”加工细胞、生长因子、生物相容性材料等活性材料，以修复、替代、重建人体病损组织或器官为目标的跨学科新型再生医学工程技术。2010年8月，欧盟发布《欧盟2020：创新、可持续和包容性发展战略》（Europe 2020：a Strategy for Smart，Sustainable and Inclusive Growth），认为3D生物打印会在未来给人类生活带来巨大的变革［1］。2016年4月，美国陆军发布《新兴科技趋势：2016—2045未来前沿科技概述》（Emerging Science and Technology Trends：2016—2045 A Synthesis of Leading Forecasts），将生物增材制造列为未来重点发展领域［2］。此外，2015年3月，中国工信部、发改委和财政部共同发布《国家增材制造产业发展推进计划（2015—2016年）》；2015年 5月，国务院发布《中国制造2025》，明确提出要实现生物增材制造等新技术的突破和应用；2016年11月29日，国务院印发《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划的通知》，明确要促进高端装备与新材料产业突破发展，引领中国制造新跨越，其中的关键步骤就是“利用增材制造等新技术，加快组织器官修复和替代材料及植介入医疗器械产品创新和产业化”［3］。可见，中国已经将生物增材制造作为产业变革的战略技术，如何知己知彼抢占技术高地，增强中国在国际市场的竞争力，以及制定符合中国国情的生物增材制造产业发展策略显得尤为重要。若要产业得以快速并正向发展，首先须得掌握生物增材制造方面的技术状况，探索并洞悉技术发展历程中的动态趋势，在此基础上提炼能够服务于产业发展与政策制定的技术情报。

1 数据来源

选用Derwent Innovations Index专利数据库，制定检索式：3D bioprint*OR three dimensions bioprint*OR bio*print*OR bioprint*OR biological rapid prototyp*OR biological rapid prototyp*OR bio*additive manufactur*OR bio*digital fabrication OR bio*digital manufactur*。数据检索时间：2018年5月23日。人工剔除检索结果中的非相关杂质，得到1020项专利族。考虑到专利申请公开的滞后性和各国对实用新型专利的制度不同，为保证分析结果的客观性，将2016年以后数据和实用新型专利数据予以排除，最终将903项专利族、3057件专利数据作为分析对象。

2 全球生物增材制造专利总体情况

2.1 专利申请数量增势迅猛

数据显示，全球生物增材制造技术的专利申请量呈逐步增多趋势，并呈现出两个发展阶段（图1）。第一个为缓慢发展阶段（1984—1997），专利申请总量非常少，平均每年全球申请不超过10件，申请人主要集中在美国及英国（最早是美国Bristol－Myers Squibb公司在1984年提出的申请），没有形成比较明显的专利族。第二个为波动发展阶段（1998—2015），其中有四次较为明显的波动 （1998—2002、2002—2006、2006—2010、2010—2015），分别在 2000、2005、2007、2013达到四个申请量峰值，并以2007年为最高。

2.2 技术发展渐趋成熟

将各年专利发明人数与专利家族数在坐标中定位后得到图2，1998年以前为技术起步期，1998年后技术发展进入螺旋渐进式，并持续至2011年。在螺旋发展期，专利技术经历了三次小规模的周期循环，显示技术发展的孕育和突破过程。在2011年以后，周期循环变大，表明技术发展步伐加大，技术的成熟度也较前期明显。

图1 全球生物增材制造专利申请数量变化（1984—2015）Fig．1 The number of patent applications for bioadditive manufacturing worldwide（1984－2015）

2.3 欧美是主要的技术产出区域

3057件专利申请的产出国共有38个，主要来自北美、欧洲等地的发达国家，以及少数亚洲国家或地区（图3a）。在构成比例上，美国研发者的专利申请量占总量的近一半（47.46%），是生物增材制造技术的最大产出国；欧洲国家位居世界第二（20.61%），申请量大多排在全球前十位，其中以英国产出最多（占总量的7.49%）；亚洲国家中以中国产出最多（5.54%），居全球第三位，韩国仅次于中国（2.21%）。

图2 生物增材制造专利技术生命周期图Fig．2 Life cycle of bio-additive manufacturing patent technology

图3 全球生物增材制造专利产出与布局国家／地区构成图Fig．3 Global patent output and layout country／region composition of bio-additive manufacture

共有45个国家或地区的专利主管部门受理了生物增材制造专利申请，主要受理国／地区为美、欧、中、日、韩等（图3b）。专利布局地构成比例为：美国22.32%（574件）、欧洲12.91%（332件）、中国 11.70%（301件）、日本 8.83%（227件）、澳大利亚8.01%（206件）、加拿大5.75%（148件）及韩国4.70%（121件）。

对比图3a与图3b可知，各国／地区的专利产出与布局的数量并不一致，欧美国家专利产出比例高于专利布局比例，是主要的专利技术产出国，包括美国、以色列、英国、德国、瑞典、瑞士及法国。美国提出的专利申请占全球总量的47.46%，但申请美国专利却只有22.32%；以色列申请的专利数量占全球的3.32%，但申请本国专利的却低于2%；同样欧盟国家的专利产出占全球的20.61%，但全球在欧盟的专利申请只占到17.81%，尤其是几个专利数量较少的欧洲国家，其域外布局率为100%，表明这些国家布局海外市场的战略意识较为明显。另外一些国家则相反，其专利产出比例低于布局比例，包括澳大利亚、加拿大、日本、及韩国，是生物增材制造专利被布局国，吸引美欧等国大量的专利技术在此布局。在中国的301件专利申请中，有136件来自欧美等海外国家（占45.20%），说明中国既是专利技术的产出国，同时也是重要的技术布局地。

3 各国／地区生物增材制造技术创新能力比较

运用能够衡量专利潜在价值的一系列定性和定量指标，可以客观地估算出不同国家或地区的技术创新能力［4］。本文所用指标组合由专利家族数、专利申请总量、具有国外布局的同族专利数、专利国外申请总量、在欧美日三局的授权量5组专利指标构成，以便尽量做到综合表征专利活动的质量与数量。其中，专利家族数及专利申请总量表征专利活动的数量，二者的数量分别反映了各国的技术热度以及对该技术领域专利意识的高低（专利数量累积带来的积聚效应，很大程度能够促进较高质量强度专利甚至核心专利的出现）；国外布局的同族专利数、国外申请总量及三局授权量表征专利活动的质量，共同反映了技术先进性、国际市场应用前景及竞争防御意识（基于专利保护的地域性，专利要获得他国保护必须提出国际申请，而专利的国际申请费时费力，授权后的专利维持也需要一大笔支出，通常如果不是因为专利具有极高的潜在价值，研发主体是不会考虑提出国际申请的，因此专利的国外申请数量与布局规模一定程度上代表着研发主体的专利质量和创新能力）。

专利指标组合包含了5组不同评价因素下统计得到的原始值，每一组原始值都不足以单独代表38个国家／地区各自的技术创新能力，通过建立基于变异系数的赋权模型得到各组指标的权重，可将不同量纲描述下的实际原始数值转化成无量纲的评价值。具体过程为运用式（1）分别计算5组指标的变异系数Vi，再通过式（2）确定每组指标的权重Wi。式中，σi、分别表示各指标的标准差与平均值。将表1中得到的5个指标权重以及各国每组指标的实际值代入式（3）计算各国的综合评价值Score并进行排序（表2）。

表1 五组组合指标的赋权模型Tab．1 The weighting model of five groups of combined indicators

表2 生物增材制造技术创新能力综合评价排名前二十的国家或地区Tab．2 Top 20 countries or regions of bio-additive manufacturing technology innovation ability comprehensive evaluation

根据表2可以看出：

1）美国是该领域创新能力最强的国家，在各方面表现都比较优异，体现出较强的科研实力，引领全球生物增材制造技术的创新发展趋势。

2）欧洲在该领域的创新能力总体位居第二，英、德、以色列、瑞士、瑞典、法等十二个国家技术实力较为平均。

3）亚洲是该领域技术创新能力的后发潜力地区，虽然在该技术领域的专利起步较晚，但近年来发展迅猛，尤其是中国、韩国、日本、新加坡、印度、中国台湾地区及菲律宾比较明显，中国位列亚洲之首、全球第四。

4 关键技术组成及技术机会分析

技术机会分析（Technology Opportunities A-nalysis，TOA）是对某领域内已有技术横纵向的发展趋势及相互关系进行挖掘，并推断该领域可能出现的技术形态或技术发展点［5］。利用Citespace 5.0对3057件专利文献进行文本挖掘［6］，通过共词分析发现最受重视的关键技术类别和组成，再通过聚类分析梳理出技术发展随时间而演变的规律，总结出各时间段的技术热点，从而推测未来可能的技术机会。

4.1 关键技术呈基础型与应用型分化趋势

利用Citespace将3057件专利数据中的Derwent手工代码作为分析对象，将统计所得的数据放入技术类别共词网络中，每个节点代表一个技术类别，可得出全球生物增材制造领域专利技术类别共现图谱（图4）。节点中心度（Centrality）显示的圆环越厚越能够发挥桥梁作用，词频（Frequency）节点越大则表示关注热度越高，关键技术的节点处在“承上启下”的位置，其词频会显示出较高的热度。

图4 生物增材制造领域专利技术类别共现图谱Fig．4 Technological co-occurrence map of bio-additive manufacturing patent technology

由图4分析梳理出的全球生物增材制造关键技术，从学科及技术范围角度大致可分为基础型技术和应用型技术两类（表3）。基础型技术主要是生物医药类的通用技术，如细胞培养及重组技术、生物工程技术、生物检测类技术；应用型技术主要是在生物医学技术向组织工程及再生医学技术的延展、融合与应用，如假体、支架等新材料以及立体成型技术等。数据分析结果表明，已有技术主要集中在基础型，但也显示出基础型技术正在逐步完善，并有朝向应用型分化演变的趋势。

表3 生物增材制造领域的关键技术Tab．3 Key technologies in the field of bioadditive manufacturing

4.2 分离控制装置等方面将成为未来技术机会

运用Citespace软件中“突现词检测”（burst detection）算法并进行聚类分析（若在某一特定时段内关键词突现值越高，则该领域是特定时期内技术研究的热点）。选择时间区间为1984—2015年，按四年为一个时间段，提取每个时间段中排名前20位的数据，形成九个聚类（0～8），得出1996—2015年的生物增材制造专利技术的关键词聚类图谱（图5），显示了每个聚类中节点的时间分布和聚类间的相互演变及演变的发生时间。

从图5可知，1996—2005年的节点分布较为密集，说明在此时间段内技术研究涉及到生物增材制造的多个方面，尤其在生物分析物、生物相容性材料和生物相容性纤维等方面的技术研究比较集中。但是，2005年之后其聚类节点稀少，说明只有少数几个技术类别仍然保持进一步的高度研究活动，主要集中在分离装置等技术领域。

图5 生物增材制造技术领域关键词聚类图谱Fig．5 Keyword clustering map in the field of bio-additive manufacturing technology

表4 各时间段内生物增材制造技术的研究主题与研究热点Tab．4 Research topics and hotspots of bio-additive manufacturing technology in each time period

进一步对同一时间段内生物增材制造技术的聚类进行细分，统计出各个聚类中突现值最高的节点，得出各时间段的研究主题与潜在的研究热点（表4）。结合图5和表4的表征，我们可以发现，未来生物增材制造技术中，发展空间较大的技术领域主要为聚类3（分离装置：A11-B16立体成型和A09-D03成模过程的控制设备、安全装置）、聚类2（实际容积：B11-C11计算方法及设备和D09-C01E组织工程支架）、聚类4（生物相容性材料：B05-A01B碱金属、碱土金属及其化合物和B05-A03B其他过渡金属及化合物）、聚类5（间充质干细胞：D05-H14重组细胞和B04-F01细胞、微生物、转化株、寄主、细胞系、组织）。可以预测，这四类技术将决定未来生物增材制造技术的市场霸主地位，因而必定是各国研发机构的必争之地，也应当是中国积极抢占的技术机会。

5 中国生物增材制造技术发展的策略建议

5.1 加强对基础型技术的深度吸收和改进

统计数据显示，现有生物增材制造的基础型专利主要为国外申请，多是在1997—2004年期间申请，如果按照专利有效期20年来计算，一些基础型专利将在近几年逐步到期。根据数据显示，蛋白质类基础型专利（包括D05-H12A编码序列和D05-H12E载体）截止2004年后没有后续的研发活动，而在间充质干细胞、限制性酶切、生物分析物等方面则不断地有改良性技术出现，且主要是国外研发机构的申请。

中国在生物增材制造专利的技术分布多以应用型技术为主（图6），如假体、移植物以及具体的打印成型技术与设备开发，而在制约生物增材制造产业发展的基础型技术领域，如细胞、组织培养、生化检测等方面则天然处于弱势。中国目前的技术发展策略应是通过利用政策引导，在充分吸收与改进基础型专利技术的基础上，再去尽可能地在应用型专利技术这一弯道上进行超车，以便在取得生物增材制造技术新制高点的同时避免“紧跟潮流”表面现象；并有重点地在基础型专利尤其是间充质干细胞、限制性酶切、生物分析物和生物相容性材料等方面进行深度挖掘和技术改进研究，抢占应用型专利技术的空档期与空白点，为未来中国生物增材制造产业的国际竞争力夯实基础。

图6 中国生物增材制造专利的技术分布Fig．6 Technical distribution of patents for bio-additive manufacturing of China

5.2 有重点地进行海外专利布局

中国最早出现的生物增材制造专利技术是2002年天津大学申请的生物复合材料骨器件制造方法专利。到2010年以后，尤其是近几年生物增材制造技术呈现爆发式的增长态势，截止2015年12月底共申请170件专利，5年内专利申请的年平均增长率为162.1%，在短短5年间中国已成为全球排名第三的专利产出大国（图7a）。

然而，中国研发者申请的170件专利中，有165件仅在本国提出申请，域外专利布局只有5件，占总量的2.94%（图7a）。相反，欧美等国已较早重视包括中国在内的海外市场专利布局，外国研发者向中国提出的专利申请占中国专利申请总量的45.2%，其中美国67件、欧洲国家43件、其他国家26件（图7b）。可见，虽然中国生物增材制造专利技术的申请量在快速增长，但专利的海外布局却严重不足，必将阻碍中国未来生物增材制造产品的海外市场发展。因此中国应当利用政策杠杆，引导本国专利权人加强对欧洲、北美、亚洲（日韩）市场的专利布局，在战术上达到遏制国外竞争对手、抢占国外技术市场的目的。

图7 中国生物增材制造专利产出趋势与布局情况Fig．7 China's bio-additive manufacturing patent output trend and layout

5.3 制定相应的市场产业政策与法律

生物增材制造技术的发展目标是将各类活细胞与具有生物相容性、生物可降解性的非细胞材料共同应用于增材制造，生产出能够修复、替换人体组织或器官的再生医疗制品。为推动生物增材制造产业的发展，美国在2016年4月再次修订《人类细胞、组织及与细胞组织有关的产品管理规定》，鼓励细胞治疗技术的发展［7］。欧洲与日本也制定了有关再生医疗的专门法律，如欧洲2007年11月颁布实行的《医疗先进产品技术疗法法案》（Regulation（EC）No 1394／2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001／83／EC and Regulation（EC）No 726／2004），为组织工程产品、体细胞治疗产品和基因治疗产品建立了生产、临床试验标准及审批制度；日本2014年颁布实行《再生医疗安全法》并修改《药事法》，为再生医疗技术与产品制定了适应其技术发展需求、管控风险、加快市场化进程的专门法律。

虽然中国有关部门在2015年陆续出台了《关于印发干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》、《干细胞临床研究管理办法（试行）》。但是，还不能满足生物增材制造产业发展的需要，对临床应用、不良反应、产品标准、专利创造性的审查标准等还没有具体规定，不利于促进生物增材制造产业的发展。中国应当在对比国内外专利技术的基础上，根据研发企业的实际情况，借鉴欧美日等国的立法经验，尽快制定包括生物增材制造在内的再生医疗专门法律规定。如在现行药品管理法规下设立再生医疗产品类目，将再生医疗产品分为体细胞治疗产品、组织工程化产品及组合物三类加以管理，以质地均一程度、治疗作用发挥方式作为分类判断标准，将应用于个体化疾病和损伤部位治疗的生物增材制造产品纳入再生医疗产品范畴，通过上述标准加以分类监管。