基因检测：新造物者的盛宴

王燕青 孟依依

了解自己是件漫长又费力的事情，需要有足够的对人的好奇心，以及勇气。

基因技术在现实生活中的应用越来越广泛，各式基因检测成为人们探寻生命本源的主要用途之一。

美国是基因检测最发达的国家，早在十多年前，就出现了23andMe、Ancestry、Helix和Human Longevity等为大众提供消费级基因检测的创业公司。美国一些知名人物也都是最早尝试基因检测的人。苹果公司创始人斯蒂夫·乔布斯在罹患胰腺癌后曾花费10万美元做了基因检测，好莱坞明星安吉丽娜·朱莉也曾在2013年通过基因检测切除了乳房，避免生乳腺癌的风险。

2013年，中国也迎来了基因检测行业发展的浪潮，尤其是面向个体消费者的基因检测产品。有两百多家创业公司如雨后春笋般兴起，上海至本医疗科技、23魔方、药明康德等创业公司都是其中的头部创业公司。而华大基因和贝瑞和康则是基因检测行业里的龙头企业。

2017年至2018年，美国FDA批准了一系列面向消费者的消费基因检测产品，包括10种遗传疾病的易感性测试产品和癌症风险基因检测项目，推动了整个行业的纵深发展。

推开基因检测的大门

王凯是上海至本医疗科技创始人，也是中国最早接触基因检测行业、并且持续投身于这个领域进行深入研究的从业者。从2001年至今，他在18年的时间里见证了全球基因检测行业的发展，亲身经历了从一代到二代测序技术的跨越，也见证了基因检测技术从实验室走向大众社会的全过程。

2001年，王凯从白求恩医科大学临床专业毕业，在中国科学院院士、中国科学院生物物理研究所研究员陈润生的引领下，进入基因检测领域，加入了华大基因公司。他也因此接触到Sanger一代测序仪和生物信息学。

华大基因为王凯打开了基因检测世界的大门。在华大基因工作期间，他参与了“人类基因组计划”的收尾工作，这个计划于1990年启动，由美、英、日、德、法、中六国共同参与，2000年公布了人类基因组草图。

成立于1999年的华大基因是当时中国参加人类基因组计划的主要力量之一。曾任北京华大基因研究中心总工程师的胡松年用“生命之书”来比喻人类基因组计划，基因组测序相当于把字印在了书上，基因的功能与表达方式形成了词句，但能不能读懂这本书则取决于阅读者自己的理解。“破译生命之书”成为科学家、研究者的毕生追求。

这也在王凯的心中埋下了一颗种子。他想，有一天，基因研究会改变整个人类的进程和历史。在人类浩瀚无穷的自我探索中，这将是意义非凡的一刻。他也由此坚定了自己在生物信息学方面深造的决心。

2003年人类基因组计划公布了更为精细的人类基因图谱，该项目研究结束后，王凯从华大基因辞职，到世界生物信息学最权威的丹麦科技大学生物序列分析中心（CBS）攻读生物信息学研究生。

王凯的导师Soren Brunak教授是生物信息学的早期奠基人之一，曾任著名的Ensemble数据库主席、ISMB主席，以及欧洲生物信息学中心主席等。王凯也是当时为数不多的中国学生之一。在导师的指导下，王凯把癌症基因分析作为自己的研究方向。这也是后来在中国基因检测市场成为最具商业价值和现实意义的领域之一。

在CBS讀书期间，王凯接触了全球最为前沿的基因检测项目。他参与了DNA元件百科全书计划（Encyclopedia of DNA Elements，简称ENCODE计划）。ENCODE计划是美国国家人类基因组研究所在2003年9月发起的项目，也是继“人类基因组计划”后，全球最重要的基因检测项目，在人类基因测序基础上，研究序列的基因结构和功能的识别。

商业化启蒙

2007年，基因二代测序（Next Generation Sequencing，以下简称NGS。以前完成一个人类基因组的测序需要3年时间，而使用二代测序技术仅需1周）技术逐渐成熟，Illumina推出了第二代测序平台，王凯有机会接触到最先进的基因测序技术。与此同时，基因检测的价格也显著下降，23andMe消费基因检测的价格已经下降到了999美元，消费者只需要提供一管口水就可以检测。

到2008年，基因检测的成本进一步下降，全基因组检测成本从2007年初的1000万美元下降到10万美元，降幅达到99%。价格的下降催生了美国消费基因检测行业创业浪潮的兴起。

此时，王雯静正在德国攻读商业战略管理硕士。她对基因检测的了解仅限于科研文献。那一年，家人罹患肺癌正在寻医问诊，心急如焚的她听说易瑞沙能延长肺癌患者的生命周期。王雯静向一些专家学者、医生打听怎么用药，一位在德国马普实验室工作的学长告诉她这个药可能有效，但服用前最好做一下EGFR检测，看看是阴性还是阳性。

王雯静一听懵了，“去医院问，很多医生也不知道”。后来学长就跟她说了一个适用人群的范畴：亚洲人、女性、不吸烟、小细胞癌，“如果符合这几种特性的话，先试试易瑞沙。”

她后来才知道，从基因检测角度来看，以上几点是易瑞沙药物反应的不同亚组的患者所具有的普遍特征，他们高度敏感的肿瘤中多数含有体细胞突变的EGFR基因。试过之后病情很快得到了控制，延长了26个月的生存期，达到了这个药当时能延长的最长生存期。

王雯静内心一直有一个情结。她本人是药物不良反应的受害者，小时候因为急性肺炎打庆大霉素产生药物毒性导致右耳完全失聪，这种药物性致聋是不可逆的。王雯静后来想，很多基于欧美人群基因数据库研究的药物对中国患者会不会产生疗效上的差异甚至药物毒性？有没有属于中国人的药物基因组学数据库来支撑研发新药并指导临床用药？

王凯在美国求学、工作的时候，国内基因检测行业的发展也迎来了春天。2012年，23andMe推出了99美元的消费级基因检测产品，随后，家谱公司Ancestry也推出了类似价格的产品，在行业头部公司的推动下，美国消费基因检测市场进入发展的高潮期。

美国市场刮起的这股风潮漫卷过宽阔的太平洋，在彼岸的中国创投圈激起一股很大的浪花。从2013年开始，大量资本和创业者进入这个领域，阿里巴巴、软银中国等顶尖投资者纷纷布局这个市场。

祖源分析、运动基因、皮肤特质、天赋基因、个性天赋、药物反应、营养代谢等各种消费娱乐级别的基因检测产品也频频出现。到目前为止，中国从事此类基因检测应用的创业公司数量超过200家。

中国无创产检火爆

2014年左右，中国也开始逐步规范基因检测行业的发展，原卫计委和原国家食品药品监管总局加强基因测序行业监管，无创产检和肿瘤测序等临床级别的基因测序产品和服务开始逐步走向规范。

在这些基因检测类型中，产前与母婴诊断中的NIPT（无创产前基因检测）业务是最先火爆的一个领域。

中国是新生儿出生缺陷率较高的国家，约为5.6%。随着国家放开二胎政策，每年将比政策放开前增加400万新生儿，高龄孕妇由于年龄增加，其所怀胎儿罹患多种染色体综合症的风险也在加大。基因检测相比于传统检测更加安全高效。

中国国家药品监督管理局（CFDA）已经批准了华大基因、达安基因、贝瑞和康三家的NIPT产品上市。2010年，基于二代测序技术的无创产前筛查技术开始进入临床。

据公开数据，到2020年，每年将有300万以上的高龄孕妇，目前，NIPT的渗透率为20%，Genfun创始人刘宇曾预估，“在中国，市场消费基因检测的爆发最晚不会超过2020年，这一领域在中国也即将迎来巨大的市场”，而Analysys 易观分析认为，预计到2022年，NIPT市场规模可以达到210亿元人民币。

广阔的市场前景让整个行业都很亢奋。从大医院到县级妇幼保健院都在开展这项业务，而专家学者也在各种论坛上对NIPT进行吹捧。NIPT也已经成为明星企业华大基因的现金奶牛。

据其2018半年报，华大基因已经开发出了贯穿婚前、孕前、产前、新生儿等整个生育过程的检测系列产品，为降低出生缺陷提供全方位、全周期解决方案。

3月22日在上海举行的生命科学论坛上，华大基因研究院副院长蒋慧表示华大已有累计超过400万人次的无创产前检测，“无创产前最本质的数据来源于孕妇外周血游离DNA数据，其中90%左右来自于孕妇，10%来自胎儿。所以做无创产前检测是通过海量的数据建立一个统计学的模型，去分辨胎儿有没有风险。”

除此之外他们对其中14万数据进行汇总研究，绘制中国人的变异数据图谱，包括影响女性妊娠年龄的因素、跟双胞胎有关的基因以及南北方易感染病毒的差异等，可以通过百万中国人基因数据库查阅。

“但是我们到底还有多远的距离呢？我们由一些人有数据变成每个人有数据，中间有什么困难和障碍呢？”蒋慧说，用现在的测序仪器做完全世界人类基因组测序需要六百多年的时间，只有当测序仪器和程序足够完善、成本足够低的时候，我们才能离基因检测更近。

政策推动

2015年，中国政府也从政策层面开始加大基因检测行业的发展力度，相关部门将基因产业上升为国家战略，将基因检测技术列入“新型健康技术惠民工程”，同年3月，科技部首次提出“中国精准医疗计划”，并计划到2030年前，国家向精准医疗行业投入600亿元;同年6月，科技部发布了《关于实施新兴产业重大工程包的通知》，提出要加快推进基因检测临床应用以及试剂、仪器的国产化。

中国基因检测行业迎来了发展的大好时机。王凯按捺不住创新的冲动，辞去了美国的高薪工作，带领家人回国。2016年9月，至本医疗成功获得IDG、松禾资本和火山石资本6000万人民币的天使轮融资。

很多投资人知道王凯有创业的想法，都从北京、深圳等地飞到上海找他谈投资。王凯这才意识到基因检测在中国真正有了可商业化的路径和可能，“坦白说，只要资金问题解决了，就没有什么可怕的了”，因为他有这个自信让基因检测技术真正发挥实用性。

王凯选择了他最擅长的领域，测序服务和生物信息分析进行商业化实践。他不喜欢玩噱头，只攻克最难的部分，聚焦癌症基因检测。

而对于癌症基因早筛分析，“早筛就是患者在医学上没有定义为一个癌症患者，（通过检测）想看到他有没有这样的倾向性或者预测一下，什么时间什么条件下，他可能会成为一个癌症患者，然后我们怎么样干预，这是早筛的基本范畴”，这一块最大的问题是，“技术上需要得到验证，证明它有多稳定”，比如同样一个患者，技术路径上要证明检测者找到的信号源是对的，同时需要检测者花费非常长的时间随访，很可能是五年、十年，在这个长周期内去技术证明，“一个是技术验证，一个是临床证据”。

实际操作上，“第一，测东西准不准不好判断，因为信号很弱;第二，患者测完之后，能不能依据这个信号预示得出这个人五年十年之后将要得病的结论？至少这个信息你得有，这个信息你至少得观测五年、十年，所以现实性比较弱。”这让基因检测技术在某些领域和某种程度上的探索顯得不够成熟，也是现实局限性。

王雯静和她的创业团队也在探索药物基因组学领域科研与应用之间的转化关系。基因检测是一个完整的链条，“从上游的panel设计、文库制备到中间的上机测序，再到下游的生物信息学分析和报告解读，很多个环节决定了检测数据和结果的输出是否专业可靠。”王雯静想要去探寻，“基因测序产品的本质是什么，规律是什么，商业前景如何，可能会有哪些模式”。

王雯静问过现在担任中科院基因组科学与信息重点实验室主任的胡松年。胡松年指了一个方向，“慢病药物基因组学。”胡松年更深层次的考量是，“技术的成熟会带来一个产业的变化和趋势”，“中国最欠缺的是基因数据、人种数据、药物基因组学的组学数据。”这些数据的缺失对于国民健康体系的建立是一个很大的阻碍。

这打动了王雯静，她内心的那个情结开始蠢蠢欲动。如果基因测序结果可以帮助医生缩小给患者选药的范围，最大程度提高疗效、降低风险，那么就有可能推动规划中所提及的基线标准。于是，王雯静和合伙人张彦伟将创业公司益序医疗的方向确定为“药物基因组学指导下的慢病个体化用药，解决‘吃对药和‘把药吃对这两件事。”

2017年，国务院颁布了《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025）》，确定了慢性病达标率管理的基线标准，即：到2020年，降低因慢性病导致的过早死亡率，使慢性病危险因素得到有效控制，其中高血压及糖尿病患者的规范管理率应达到60%，到2025年达到70%。

逐渐下沉的规模化市场

摆在王雯静面前的第一个问题是“数量级”，怎么把样本数量从几千扩大到几万、几十万，并且绘制出全国不同地域、不同民族的慢病药物基因地图。她选择从临床结合切入这个垂直领域市场。以“三高”为代表的慢病是长期持续性疾病，绝大多数患者可能需要终生服药，“长期吃药、长期治疗、长期复诊、长期随访”是这个群体的诊疗特点。

王雯静首先选择和三甲医院合作，“这三类人群一般都会选择三甲医院去看病，因为基层解决不了他们的问题。”益序医疗通过这样的合作采集样本，给他们做基因检测，检测结果辅助临床指导他们用药，“最后来看观察疗效的数据。”这是一个闭环——从基因检测入手，结合临床药事服务，通过智能检测设备展开随访，跟踪数据，实现全周期慢病管理。商业健康保险等也可以介入到这个过程中实现支付闭环。

经过半年的实践，目前来看这个闭环结果是可观且乐观的。根据王雯静提供的全国范围内几千例样本抽样统计结果，“这些从三甲医院入组的难治性高血压患者经过半年的调药和随访，诊室血压达标率高达58.6%，改善率达到74.7%，其中有304人曾出现严重的药物不良反应，调整后几乎全部消失。”

她通过与地方政府进行“一市一县一区”的试点合作，依托地方医联体建设，逐步下沉到基层，“把精准用药下沉到基层，由三甲来指导基层，合理用药、精准用药。让更多的慢病患者获益，来放大这个数量级。”

面对庞大的签字数量级群体，王雯静做了一件事，就是让专业的基因检测报告变得越发简单易懂，“我们有一个专业的生物信息学和医学解读团队，把报告结果显示得更加人性化。”对于医生来说，看到这份报告就像考前划重点，把对患者“疗效好、副作用风险低、代谢剂量正常的药物划出来，疗效差、副作用风险高的药物排除掉，缩小选药范围。”

对于癌症基因检测和精准医疗的未来，王凯很有信心。他认为，人类历史发展的潮流犹如奔腾的江河，个体的人不过是江河里的一叶扁舟，改变不了潮流涌进的方向，他推崇精准率更高的大panel检测（大panel检测，一次检测500多个基因全部编码区域，并且能够通过计算得出可以指导免疫治疗的相关指标，是目前国际肿瘤临床治疗的基线诊断方式），虽然这条路更难走，走的人也更少，“大多数人还是想治病，还是需要药厂的药，要研发新药就得需要大panel检测。”

他描绘了一幅未来感十足的就医场景：有了基因檢测以后，患者可以在家里搞清楚自己用什么药，在一定程度上，跟医生通过网络连线，把基因检测结果告诉医生，然后医生就可以据此告诉患者，该用什么药，该怎么用药。

中国政府也在全力跟进推动国内基因检测行业的发展。2018年8月，中国国家药品监督管理局（CFDA）批准Illumina的基因测序仪MiSeqDx在中国上市，MiSeqDx是首个通过CFDA批准上市的新一代测序系统，这对整个中国基因检测行业来说，具有里程碑式的意义。

未来，随着基因检测技术的进步，以及产品规模的放量，成本结构会进一步下降。而摆在王凯和王雯静等人面前共同的问题是，如何在具备先发优势的情况下进入长跑赛道，不停快速迭代，最终赢得市场？

恐怕，他们都在跟时间赛跑。