右美托咪定的神经保护作用及其相关机制的研究进展

2019-07-29综述审校

实用医院临床杂志 2019年3期

千磊综述，范丹，2△ 审校

(1.电子科技大学医学院，四川成都 610041；2.四川省医科学院·四川省人民医院麻醉科，四川成都 610072)

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的一种选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有用量小、作用强、半衰期短的特点。1999年美国FDA批准其用于ICU患者气管插管时的短期镇静和镇痛，2008年DEX被批准用于非气管插管患者和围术期治疗。DEX也可作用于咪唑啉‘I’受体，在维持脑功能方面具有重要作用。大量动物实验研究证实，DEX通过调控细胞凋亡、降低循环及脑细胞外的儿茶酚胺浓度、抑制钙离子内流和谷氨酸的释放、增加细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化等，发挥显著的神经保护作用，因此受到了研究人员和临床医生的广泛关注

1 DEX神经保护作用的作用位点

肾上腺素α2受体主要位于去甲肾上腺素能及胆碱能神经末梢的突触前膜，能负反馈地抑制突触前膜内去甲肾上腺素等递质的释放，从而间接影响效应器官[1]。α2受体有α2-A、α2-B和α2-C三种同源异构体[2]。α2-A亚型受体具有促进镇静、镇痛，催眠，抗交感和神经保护作用；α2-B亚型受体作用于脊髓部位，能够促进镇痛并抑制外周血管收缩引起的中枢紧张性增强；α2-C亚型与肾上腺髓质的肾上腺素流出有关，参与调节多种复杂记忆并影响行为功能[3]。因此，对α2-A受体的激动作用是DEX产生神经保护作用的原因之一[4，5]。DEX通过激活α2-肾上腺素A受体抑制腺苷酸环化酶，造成细胞内CAMP减少，从而引起一系列细胞水平的变化和系统反应；α2-肾上腺素受体也会激活内向整流钾通道，引起K+外流，抑制Ca2+内流，导致细胞膜超极化，抑制去甲肾上腺素活性；DEX还可能与咪唑啉I受体结合，共同产生神经保护作用[6]。见图1。

图1 DEX的作用机制

2 DEX神经保护作用的相关机制脑损伤

在临床上很常见，其与多种机制相关，因此需要寻找合理的药物或方法通过多途径发挥神经保护作用以预防或治疗脑损伤。DEX作为一种新型的麻醉辅助用药在临床上得到广泛应用，通过动物实验研究表明，其可通过多种机制发挥神经保护效应。具体表述如下：

2.1 调控细胞凋亡Shan等发现产前大鼠暴露于3%七氟烷中4小时即可在幼年后代海马中发现细胞凋亡、CRMP-2相关的轴突损伤以及长期认知功能障碍，DEX预处理可以通过刺激BMP/SMAD通路以剂量依赖性方式对七氟烷诱导的神经毒性发挥神经保护作用[7]。DEX也可以通过激活miR-223-3p通路下调TIAL-1蛋白的表达，调节细胞凋亡、ROS和钙超载，从而对海马神经细胞产生保护作用[8]。另外，DEX可以通过激活咪唑啉I受体上调PI3K/AKT通路，从而增加HIF-1α、VEGF和RTP801的表达，降低氧糖剥夺诱导的大鼠C6细胞的损伤[9]。

2.2 抑制神经炎症反应DEX具有抑制交感神经兴奋、相对兴奋副交感神经的作用，能通过有效激活胆碱能抗炎通路抑制炎症反应[10]。Kim等通过在大鼠脑缺血前给予DEX预处理，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子释放，降低TLR-4/NF-κB的表达[11]。Rong等发现DEX可以通过上调α7 nAChR和下调TLR-4的表达来减轻脊髓损伤引起的神经炎症，发挥神经保护作用[12]。

2.3 增加脑源性神经营养因子的表达研究发现，DEX预处理可以减少由丙泊酚引起的神经凋亡，并且上调BDNF、Bcl-2和p-CREB的表达[13]。β-淀粉样蛋白(Aβ)通过促进组蛋白去乙酰化酶(HDAC)-2和HDAC-5在细胞核中的累积而引起组蛋白H3的去乙酰化，导致BDNF的产生减少，然而DEX能够逆转Aβ诱导的组蛋白H3去乙酰化，增加BDNF的产生，减少Aβ引起的一系列有害作用[14]。

2.4 增加细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化研究表明，在脑纹状体位置给予DEX，可以增加多巴胺神经元中ERK1/2磷酸化和组蛋白H3乙酰化的表达[15]。Gao等通过DEX治疗认知功能障碍的抑郁大鼠，发现DEX能够抑制NR2B的过度活化，增强大鼠海马处ERK1/2的磷酸化，改善ECT诱导的抑郁症大鼠的学习记忆障碍[16]。Wang等研究显示，在大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)出血后给予DEX，ERK磷酸化增加，大鼠运动功能改善，表明ERK1/2磷酸化可能是DEX发挥神经保护作用的重要机制之一[17]。

2.5 降低循环中及脑细胞外的儿茶酚胺浓度DEX通过抑制交感神经系统兴奋或直接作用于脑内的单胺神经元胞体及树突上的α2-A受体，减少脑内儿茶酚胺浓度，减轻神经元损伤。Cosar等通过建立蛛网膜下腔出血后血管痉挛导致脑缺血和神经功能损伤的动物模型，给予静脉输注DEX2小时，结果显示DEX能减少儿茶酚胺释放，继而减少脂质过氧化导致的生物膜氧化损伤，对神经元产生保护作用[18]。

2.6 激活线粒体ATP敏感性钾通道在脑缺血再灌注损伤的动物模型中，DEX可增强活性氧簇的清除率，降低氧化应激反应，降低嗜中性粒细胞的粘附和浸润，减轻炎症反应。此外，使用线粒体ATP敏感性钾通道特异性阻断剂5-HD后，DEX对脑缺血再灌注损伤大鼠的脑保护作用减弱，表明大脑线粒体ATP敏感性钾通道的激活参与了DEX的脑保护作用[19]。

2.7 抑制钙离子内流和谷氨酸的释放谷氨酸盐的过量释放可能诱导细胞内Ca2+表达水平的增加，导致氧自由基产生增加，从而干扰线粒体功能及活化蛋白酶，最终致使神经元死亡。Wang等研究发现DEX能够通过增加N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的释放，上调兴奋性氨基酸转运蛋白1(EAAT1)的表达，致使谷氨酸释放减少来减轻新生大鼠由异氟烷引起的神经细胞损伤[20]。

2.8 抗氧化作用大脑缺血缺氧损伤会导致脑组织的活性氧簇(ROS)增加，进而引起细胞大分子如核酸、蛋白质等的氧化损伤诱导细胞死亡。研究发现，吸入高浓度氧大鼠幼仔会产生由氧化应激诱导的炎症性脑损伤，表现为细胞凋亡增加，GSH/GSSG比例降低，脂质过氧化增加以及IL-1β水平增加等，给予DEX处理可以减轻或消除这些有害作用[21]。