纳米复合材料结合分子影像技术及其在口腔鳞状细胞癌热疗中的应用

林李芃，徐 凯,2，袁峥鼎，郝 申，谭 新，滕 荣，陈 卓，闫翔宇，王 永*

(1.徐州医科大学医学影像学院，3.口腔医学院，江苏 徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院医学影像科，江苏 徐州 221004；4.徐州市中医院放射科，江苏 徐州 221004)

恶性肿瘤是我国居民死亡的主要原因之一。口腔癌占所有癌症的3%～4%，口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma， OSCC)是其中最常见的类型，且预后较差[1]。热疗现已成为临床治疗恶性肿瘤的重要手段之一，临床常将其与分子影像技术手段相结合，以提高对肿瘤转移的局部控制率；利用MRI等分子影像技术对OSCC进行靶向示踪，可使热疗更加高效。本文主要围绕纳米复合材料结合分子影像技术靶向示踪及其在OSCC热疗方面的研究进展进行综述。

1 热疗技术的作用机制及发展现状

热疗通过热量破坏癌细胞内的蛋白质结构，增加细胞膜流动性，降低细胞渗透率，使肿瘤尽可能缩小，同时尽量降低对正常组织的损害。近红外光对人体组织具有较好的穿透性，临床最常将其作为热疗的光源，可通过调控光照的功率和时间改变温度，获得理想的治疗效果[2-4]。

根据临床治疗范围，热疗可分为局部热疗和全身热疗，前者多与放化疗联合使用。临床研究[5]显示，作为一种微创治疗手段，热疗联合其他治疗手段用于治疗头颈部、脑、肺、食道、乳腺、膀胱等部位肿瘤，可使肿瘤显著缩小、转移率降低，能部分替代传统外科手术。局部热疗，尤其是结合手术、放化疗，对治疗包括头颈部癌在内的恶性肿瘤具有良好效果，但目前仍存在热剂量控制不精确、靶向性较弱、特异性低等问题。

2 应用于热疗技术的纳米复合材料

近年来，纳米技术的发展为头颈部肿瘤的局部热疗提供了安全有效的途径，同时为分子靶向光热剂的应用奠定了基础。纳米复合材料结合分子影像技术的发展有助于靶向精准治疗肿瘤。

目前临床应用较多的纳米复合材料主要为具有各向异性的二维材料。金纳米颗粒是近年备受瞩目的纳米材料之一，具有良好的生物相容性、独特的光学性质和化学稳定性，在生物分子检测、诊断和治疗方面具有较大应用潜力[6-7]。金纳米颗粒具有局域能量转移、非局域介质响应、增强光转换的能力，与其他纳米材料相比，在催化、传感[8]、检测、治疗等领域具有优势，目前临床已将其用于诱导细胞毒性，且杀灭癌细胞的过程中不会导致细胞产生耐药性，适用证范围较广[9]。Xia等[10]将1种新型金纳米粒子三维等离子组件(three dimensional plasmonic assemblies of gold nanoparticles， gold 3D-Pas AuNPs)作为癌症治疗剂应用于体内，经透射电子显微镜(transmission electron microscopy， TEM)光谱验证，可实现癌症的联合化疗和光热治疗(图1)，且毒性微弱，对人体基本无影响。在众多形态的金纳米材料中，金纳米星和金纳米锥在近红外区的吸收光谱可连续调控，光热转换效率高，因而成为最具前景的肿瘤治疗纳米探针材料[11-12]。

磁性纳米颗粒是除金纳米颗粒外临床应用较多的一种纳米材料。Johannsen等[13]分析对局部复发的前列腺癌患者采用超顺磁纳米颗粒进行热疗的可行性，发现磁纳米颗粒加热技术在磁场强度25%的状态下可实现高温至热烧蚀的治疗效果。此外，纳米材料载体结合药物分子也可用于癌症的新型热化疗，如包裹超顺磁氧化铁纳米粒子可用作肿瘤治疗的显像剂，将近红外光转化为热能实现肿瘤光热消融，不仅可使成像增强，还可从纳米载体释放负载药物紫杉醇，提高治疗效果[14]。

3 分子影像手段对热疗的靶向协同作用

依据治疗环境，热疗主要分为2类：①通过轻度升高温度提高肿瘤细胞对放化疗敏感性的高温治疗；②使用极端温度快速诱导和破坏局部组织的热消融技术。近年来，热疗技术的发展越来越离不开分子影像学手段的靶向协同作用。

MRI是1种高空间分辨率的非侵袭性生物目标层析成像技术，可用于移植细胞的活体示踪研究[15]，目前已成为肿瘤早期筛查及肿瘤植入模型示踪的主要手段之一。将激光诱导热疗(laser-induced interstitial thermotherapy， LITT)与MRI相结合，可在安全微创的条件下治疗转移性脑肿瘤[16]。LITT与MRI高度兼容，可精确监测热消融区的同时保护重要组织。在目前应用较为普遍的超声消融和微波热疗中，MRI可提供全面覆盖治疗区域的监测影像，同时MRI热监测可为及时精准调控消融温度提供依据，临床现已将实时MRI引导微波热疗用于治疗恶性肿瘤[17]。图像制导技术的进步和实时MRI热测量技术的发展，使得定位异常组织并限制热量扩散成为可能，现已用于临床治疗肝转移、浸润性乳腺癌、肾上腺转移、肺转移和前列腺癌等[18]。

图1 gold 3D-Pas AuNPs(即AuNPs-DOX@BSA)的制备工艺表征[10] A.金纳米粒TEM图像； B.金纳米粒结合牛血清蛋白(gold nanoparticle-bovine serum albumin， AuNP-BSA)复合物TEM图像； C.金纳米粒结合多西环素与牛血清蛋白(gold nanoparticle-doxycycline-bovine serum albumin， AuNP-DOX-BSA)复合物TEM图像； D.gold 3D-Pas AuNPs(即AuNPs-DOX@BSA)TEM图像

超声热疗也是将分子影像学技术手段与热疗技术相结合而衍生出的治疗方法，利用生物组织吸收超声波能量升温，继而通过高温消除病变组织，属于非侵入性、微创且高效的物理治疗技术，目前发展较快，被认为是继外科手术治疗、放化疗和生物靶向治疗后的又一治疗恶性肿瘤的有效方法[19]；临床可直接用于破坏肿瘤细胞，诱导、加速肿瘤细胞凋亡，抑制瘤体内血管生成，降低肿瘤分级，最终达到使瘤体萎缩的治疗效果。

多模态热成像系统可将2种或多种不同治疗方式和多模态成像集成，在癌症治疗方面具有广阔应用前景。Zhang等[20]研发一种高效且新颖的合成混合各向异性纳米颗粒，并在MRI引导下将多功能杂交纳米颗粒材料诱导的化疗和热疗同时用于治疗结肠癌荷瘤小鼠。多模态成像引导协同联合治疗在癌症治疗中已显示出巨大潜力，但纳米载体系统存在变异、药物负载不佳及毒性问题。Li等[21]开发一种新型无载波热疗系统，具有纳米尺度的特性，可用于近红外荧光和光声双模态成像引导协同化学光热疗法，具有良好的生理稳定性、光热响应和优异的近红外荧光/光声双模态(near infrared fluorescence/opto-acoustic， NIRF/PA)成像性能，并可实时自我监测细胞内药物传递和靶向多模态成像引导的协同联合治疗。

4 热疗技术在OSCC治疗方面的应用

4.1 预后分期的靶向示踪 MRI分子影像下口腔颌面部组织成像清晰，与其他显像手段相比具有明显优势，在OSCC的临床应用中起到重要作用，可在显示肿瘤特征、大小及颈部淋巴结和邻近组织转移情况[22]的同时协助判定TNM分期，进一步明确转移灶和原发灶的关系。Goel等[23]研究表明，在规定时间间隔内进行多次MRI示踪，动态监测癌细胞，可清晰显示肿瘤转移路径、部位及转移速度，明确肿瘤转移路线和部位，为术中清扫颈部淋巴结提供依据。Wendl等[24]采用全身DWI探查OSCC患者病变处淋巴结转移情况，发现成像结果与病变处同期淋巴结组织学检查结果一致，且可更清楚地反映淋巴结病变的状态。

4.2 局部热疗 临床治疗OSCC时，常将局部热疗与其他常规技术手段结合，以改善头颈部肿瘤患者的治疗反应、分期局部控制和预后生存率等。临床试验[25]结果表明，对浅表头颈部肿瘤患者给予既定测试剂量热处理后，接受放疗+热疗患者肿瘤分期局部控制率显著高于同期仅接受单纯热疗者及同期仅接受常规药物治疗者。此外，局部热疗联合化疗也可明显改善头颈部肿瘤患者的临床症状[26]。将MRI等分子影像学手段与热疗技术相结合，可在对转移性肿瘤靶向示踪的同时一定程度上破坏肿瘤细胞，最终达到高效诊治。Eyvazzadeh等[27]利用金纳米颗粒表面的等离子体共振效应合成核壳金包覆纳米粒子，作为MRI对比剂和光热治疗癌症的光响应剂，并通过对OSCC细胞系的检测，证实金纳米材料在结合分子影像学技术用于OSCC局部热疗的可行性。张保祯等[28]分析调强放射技术结合热疗治疗颈部转移性肿瘤的治疗效果，发现调强放射治疗结合局部热疗对OSCC具有较好疗效，且对颈部转移性肿瘤亦是有效治疗手段。

5 小结与展望

目前治疗恶性肿瘤虽仍面临艰巨挑战，但大量探索和研究已为临床治疗OSCC奠定了基础。结合发展中的组织学图像制导技术，在体水平靶向示踪成像技术有助于更准确地描绘肿瘤边界，以达到“精准治疗”[29]。近年来，非侵袭性治疗技术受到越来越多的关注，而热疗是肿瘤治疗学中的新兴且有效的方法，结合放化疗、分子影像手段等常规技术手段，可显著提高热疗技术的靶向性和高效性。如何优化热疗技术，灵活控制不同区域供热及借助辅助性技术结合特异性分子材料提高治疗的精准性，是今后分子材料学和恶性肿瘤治疗临床研究的重要方向。