孤立肾的研究现状

周伟欣 张文君 景梦怡 综述 王俭勤 审校

由于先天或后天获得性因素导致一侧肾缺失，对侧肾称为孤立肾(solitary kidney，SK)。先天性孤立肾(congenital solitary kidney，CSK)是先天性肾脏及尿路发育畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)常见的表型之一，也是儿童终末期肾病(ESRD)的主要原因，患病率约0.5‰～2‰，左肾缺失的发病率较高，同年龄段的男性患病率高于女性［1－3］。获得性孤立肾(acquired solitary kidney，ASK)多由于后天原因造成的一侧肾脏切除所致。

因肾脏具有强大的代偿能力，孤立肾早期阶段常无明显的临床表现，肾功能多数在正常范围，部分患者和医师会忽视对孤立肾功能的监测和保护。近年来研究发现，CSK患儿出现高血压、蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)降低等肾脏损害的比率不断上升，甚至部分患者可进展至ESRD［4］。为提高患者及医师对残余肾功能的重视、保护及长期随访，本文将对孤立肾的病因及其伴随疾病、临床结局、相关危险因素、残肾患者随访及保护等方面进行总结。

孤立肾的病因

先天性孤立肾 肾脏的正常发育过程是以输尿管芽(uretericbud，UB)与肾间充质组织(metanephric mesenchyme，MM)之间的相互诱导为中心环节，前肾-中肾序列启动及UB形成障碍，UB及MM之间的相互诱导作用发生缺陷，可导致肾、输尿管缺失［5］。泌尿、生殖系统在胚胎发育上具有同源性，故CSK常伴随生殖系统发育畸形，女性生殖系统畸形主要为Muller管畸形，常见类型包括单角子宫和双角子宫、双阴道和双子宫等［6］。男性主要表现为Wolff管畸形所致的精囊、输精管和附睾的缺失或闭锁等［7］。CSK可伴发肾外系统畸形，包括心血管、耳鼻喉、胃肠道、神经系统等。在一部分综合征及其伴随的染色体异常(如Zinner综合征、45X染色体嵌合体异常等)所致的畸形中也可出现单肾缺失［1，3，8］。

在肾脏发育过程中，导致单肾缺失的致病基因和环境因素被越来越多的研究证实，如HNF1B、PAX2、Wnt家族、Wt1 和 DSTYK 等基因发生突变［9－12］，其中Wt1在前肾、中肾及未诱导分化的MM中即开始表达，提供MM对UB信号发生增殖反应的分子基础，维持MM细胞增生、肾小球足细胞发育及其功能;PAX2在肾源间质中短暂表达，诱导后肾间质间充质转化为肾源性上皮，是MM被诱导并开始分化的最重要早期标志之一;HNF1B为后肾发育的转录因子之一，主要控制肾脏与其他器官的空间位置及肾小管形成。环境因素主要为孕产妇疾病、胎儿宫内发育迟缓、妊娠早期服用激素类、氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)、非甾体类抗炎药(如吲哚美辛、布洛芬)、免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、霉酚酸酯)、血管紧张素受体抑制剂、降尿酸药物(秋水仙碱、别嘌醇)及化疗药物［3，13］均与单肾缺失的发病相关。

获得性孤立肾 ASK是指各种肾脏疾病造成一侧肾脏切除术后所致，包括先天性结构异常［14］，如肾盂输尿管连接部梗阻(pelviureteric junction obstruction，PUJO)、膀胱输尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)、巨输尿管症 (megaureter)、重复肾(duplex kidney);肾脏肿瘤，如Wilms'肿瘤、神经母细胞瘤、透明细胞癌、多房囊性肾细胞瘤等;外伤、活体肾脏捐献等。

孤立肾功能损伤的机制

目前多认为孤立肾患者肾损伤的主要病理生理基础为高滤过机制。单肾切除术后，功能性肾单位数量减少，残余肾代偿性血流量增加，肾小球毛细血管压及滤过压增加，短期内可以维持相对正常的肾脏滤过和排泄功能，但持续的自适应超滤失代偿后可导致肾小球损伤，进而进一步加剧高滤过程度，形成恶性循环［15］。而动物模型表明，胎儿期仍处于肾单位形成期，先天性孤立肾患儿功能性肾单位丢失可刺激肾脏发生，导致残余肾脏肾单位数目增至正常单肾的75%左右，并伴有肾脏体积代偿性增大至152%～175%［16－17］。在孤立肾模型研究中发现，孤立肾可刺激肾小球旁器分泌肾素［18］，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，对于高血压、蛋白尿及肾小球硬化的发生发展有潜在的推动作用。

孤立肾动物模型的病理组织学特征提示残肾均匀代偿，其一般形态及皮质髓质组织大体正常，无明显炎症细胞浸润及纤维化，随病程延长可见皮质增厚，可达1.47倍;肾小球和S形小体数目不断增加，但直径不变，密度降低;肾小管及集合管明显扩张等［18］。

图1 孤立肾肾损害机制图

孤立肾的长期预后

Verma等［19］对594例获得性孤立肾(包括根治性肾切除、单纯性肾切除及供肾者)随访6年后发现，41%、13%、4% 出现蛋白尿，前两者中分别有41.6%、8.69%的患者发展为慢性肾脏病(CKD)3期。目前而言，其长期预后仍是具有争议的话题，本文主要就后天性孤立肾预后情况展开叙述。

肿瘤切除所致孤立肾 现有数据表明，我国肾细胞癌新增病例约7万例/年，因肾癌死亡2.4万例，临床上公认的肾癌治疗金标准为肾癌根治术(radical nephrectomy，RN)［20］。 多 因 素 分 析 显示［21］，RN是肾癌术后发生CKD的独立危险因素［eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)，HR 3.82，95%CI 2.75～5.32;eGFR＜45 ml/(min·1.73m2)，HR 11.8，95%CI 6.24～22.4)］，肾癌患者 RN术后 eGFR下降约24 ml/(min·1.73m2)，且研究表明与RN相关的eGFR每下降7 ml/(min·1.73m2)，死亡风险约增加17%(95%CI 12%～27%);与其他原因所致孤立肾不同的是，肾癌患者的心血管死亡风险较高，相关数据提示RN相关过度肾单位丢失可导致心血管死亡风险增加25%(95%CI 3%～73%)，且存在术后复发及转移的可能。孤立肾患者行部分肾切除术时需更多关注，因残余肾脏的代偿性肥大可致严重出血，甚至出现灾难性事件。

肾移植供者和外伤性孤立肾 相对而言活体供者和外伤性肾切除者均为较单纯的一侧肾脏切除。活体供者的长期安全性是目前器官移植最为关注的问题之一，供者捐肾后失去约50%的肾单位，残肾虽有一定的代偿能力，但可能会出现高滤过损害导致GFR下降，国外大样本研究显示肾脏捐献会增加供者ESRD的发生率，尤其年轻供者。研究进一步表明，以供者生存至80岁计算，估计ESRD终生风险为0.9%，高于健康对照(0.14%);而挪威学者报道活体供者ESRD风险比健康非供者增加11倍(HR 11.38)［22－23］。肾外伤的治疗目标是最大限度的保留肾组织，患者需根据美国创伤外科协会(AAST)标准进行分级，现多认为对于V级肾损伤伴有血流动力学异常、进行性增大的肾周血肿患者需行手术治疗，动物实验表明5/6肾切除模型大鼠在4周和8周时尿蛋白水平显著增加，且发生CKD的风险高［24］。

影响孤立肾长期预后的因素

评估肾损害的危险因素有助于判断孤立肾患者是否存在CKD风险。既往研究表明同侧CAKUT、肾脏体积的减小、低出生体重、早产及泌尿道感染、性激素水平，贫血、高磷血症、身材矮小等临床指标和低生活水平等社会经济因素，均与孤立肾合并CKD有关［25］。下面就孤立肾同侧CAKUT、肾脏体积、体质量指数(BMI)等方面具体展开。

合并同侧CAKUT 研究发现32%的孤立肾患者合并CAKUT，其中最常见的是膀胱输尿管反流(24%)，易并发频繁尿路感染而影响肾功能［25］。同侧CAKUT被认为是导致儿童肾脏损伤发展的危险因素，与不伴CAKUT的患者相比，出现肾脏损伤的比例较高，并且肾功能下降较快(分别为12.8和15.9年)［26］，合并同侧 CAKUT患者代偿性肾肥大显著，且回归分析发现CAKUT的存在与否是GFR最强的预测因子，其10年生存率明显降低(54%vs 88%)［5，27］。

肾脏体积 肾脏体积大小是eGFR下降的独立危险因素之一。既往研究表明，肾脏长径及横截面积较小的孤立肾患者更易进入 CKD 4～5期。Sharma等［28］对50例肾部分切除术后的患者进行分析，发现术后所保留的肾实质体积与GFR有显著正相关性，研究进一步发现肾长＜120 mm的孤立肾患者发展为肾功能不全的风险是正常人的5倍［29］。

BMI 肥胖可增加肾脏的负荷，进而导致肾脏损害，肥胖相关性肾病常伴蛋白尿的出现，病理活检通常表现为肾小球肥大和局灶节段性肾小球硬化。动物肥胖模型显示，脂质沉积会损伤肾脏，在慢性肾衰的发展中起着重要作用［30］，在成人孤立肾患者的观察性研究中进一步发现［31］，CKD发病率与体重呈正相关，是肾功能进展的危险因素之一。

孤立肾的随访及保护

因孤立肾患者发生蛋白尿、高血压和肾功能不全的风险明显增加，故密切的长期随访及多学科治疗以保持残肾的最佳功能尤为重要。

先天性孤立肾患儿 产前筛查及长期随访可及早发现CSK并对其进行保护以延缓肾脏病的发生，保护措施主要为非药物方案(控制蛋白和钠的摄入以避免加重孤立肾负荷，强烈建议体重管理，限制烟草接触)。终生监测应包括血压、GFR和蛋白尿评估，在没有危险因素的情况下，建议5年进行1次评估，合并危险因素者频率可适当增加［19］。

肾癌切除术后患者 目前认为肾癌所致的SK患者应积极、个体化随访监测，慎重等待观察。术前严格评估手术风险，制定最佳手术方案，最大程度保留健存肾单位。术后监测血清肌酐及尿蛋白、血压、血糖、血脂、尿酸等指标，必要时完善肾组织穿刺活检术，明确组织病理学并预测预后、有无合并CKD及其分期及进展、指导临床诊治;对高龄、伴合并症、术前肾功能不全、肿瘤的原发灶-淋巴结-远处转移(TNM)分期高的患者应加强随访，每3～6月复查CT或超声检查，研究表明术后前3年，转移性疾病进展的风险＜2%，若无转移可延迟干预，预期管理的监测间隔可增加至6～12个月复查US，随疾病进展调整干预及治疗方法，同时需关注肿瘤转移的情况，必要时应联合多学科专家会诊综合管理［32－33］。孤立肾合并肿瘤患者行部分肾切除术CKD风险更高，需在积极手术和安全保守之间取得平衡，强调远期生存率。

肾移植供者及外伤肾切除患者 建议术前评估分肾功能等各项指标。随访通常在术后6个月、12个月、24个月进行，随访指标包括血压、BMI、血清肌酐、蛋白尿、健康生活方式的管理、心理健康和身体健康的评估和指导、捐献对供者的社会经济学状态的长期影响等。肾损伤远期随访目的是评估肾脏功能、有无并发症等，暂无明确的随诊内容及随诊时限，但个体化的影像学及肾功能测定是必要的。监测肾功能达到CKD诊断标准的供者，应依据2012年 KDIGO-CKD 指南进行管理［22，34－35］。

图2 孤立肾患者的随访及残肾保护策略

综上所述，孤立肾患者可出现蛋白尿、高血压等表现，甚至逐渐进展至ESRD需肾脏替代治疗维持生命，目前其生理病理机制、相关危险因素及远期预后尚未完全阐明，需进一步探索机制并研究其影响其预后的相关因素。应提高对残肾保护的认识，制定合适的手术方案并改善手术相关因素，术后定期随访，及时干预相关危险因素，严格避免肾毒性药物的使用，以最大程度的保护残肾功能，改善患者长期预后。