基于CiteSpace的国内外抗菌药物透过血脑屏障的研究进展及可视化分析

范婷 杨树 赵志刚

(首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050)

中枢神经系统感染(central nervoussystem infection,CNSI)是神经系统疾病中常见的一种，是由细菌、病毒、真菌、立克次体、寄生虫等引起的感染性疾病[1]。中枢神经系统感染可以是自发的，也可以是由菌血症、上呼吸道感染、HIV感染、外科手术等引起的并发症，临床多表现为发热、撕裂样或持续性头痛、恶心呕吐、颈肌强直、精神状态改变、局灶性或全身性癫痫发作等[2-4]。常见的中枢神经系统感染包括：脑膜炎、脑炎、脑脓肿等，其中又以细菌性脑膜炎最为多见，全球每年约有290万人受到细菌性脑膜炎的影响，平均死亡率达到15.9%，发展中国家死亡率更是高达37%～60%[5-6]。中枢神经系统感染已然成为神经外科面临的一大难题，抗菌药物的出现为中枢神经系统感染的治疗带来了希望，已经成为中枢神经系统感染治疗过程中不可替代的重要手段。

目前，抗菌药物应用于中枢神经系统感染的一大难题在于：血脑屏障的存在，导致抗菌药物难以进入中枢神经系统，难以获得有效的抗菌浓度，严重影响抗菌效果，导致治疗结果不佳，甚至导致无效治疗结果。血脑屏障是由脑微血管内皮细胞紧密相连，并与周细胞与星形胶质细胞相互作用而形成的特殊的选择性细胞屏障[7-9]，可以调节物质的在脑脊液与血浆之间的转运，允许特定的小分子物质、营养素等进入脑内，阻断或排出潜在的有害物质[10-12]。由于血脑屏障的特殊性，临床选用中枢神经系统感染治疗所用抗菌药物时需要考虑抗菌药物的血脑屏障透过率，尽可能地选择全身毒性低、分子量小、亲脂性高、血浆蛋白结合率低、与内向载体亲和力好的抗菌药物。

CiteSpace是由美国Drexel大学陈超美教授开发，在科学计量学、数据可视化背景下逐步发展起来的一款科学文献可视化分析软件，通过可视化的手段揭示某个科学领域的发展规律、研究热点、研究前沿、研究分布等[13]，目前已广泛应用于社会学、情报学、心理学、医学生物学等领域。本研究使用CiteSpace 5.2.R2，针对国内外相关研究绘制可视化图谱，对抗菌药物透过血脑屏障在国际上的研究现状、研究热点、发展趋势等进行客观全面的展示与分析，为临床用药提供有用的指导与参考[14-15]。

1 数据来源与研究方法

1.1 数据来源

国际数据：以科学引文索引(Science Citation Index,SCI)数据库Web of Science的核心数据库为检索平台，以Anti-Bacterial Agents OR Anti-Bacterial Compounds OR Anti-Infective Agents OR Bacteriocidal OR Antibiotic* OR Antimicrobial* OR Antibacterial*和Blood-Brain Barrier OR Hemato-Encephalic Barrier OR Brain-Blood Barrier为主题词，时间跨度为各平台建库时间至2018年7月。

国内数据：以中国知网(CNKI)数据库为检索平台，以“抗菌药物或抗生素”和“血脑屏障”为主题词，时间跨度为建库时间至2018年7月。

纳入排除标准：纳入与抗菌药物透过血脑屏障相关的基础研究、临床研究及综述报道，文献类型为期刊文献(Article)、综述(Review)。排除会议、新闻、信件，以及重复发表的、与研究无关的文章。

1.2 研究方法

使用Excel对原始数据进行初步的文献计量分析，使用美国Drexel大学陈超美教授开发的基于Java语言的软件CiteSpace，对关键词、作者、期刊、机构、国家等进行科学文献可视化分析，形成相关的可视化科学网络图谱，揭示抗菌药物透过血脑屏障研究的现状、趋势、热点和未来，有助于对抗菌药物透过血脑屏障的研究领域进行整体把握，为研究发展提供参考。

2 结果

2.1 国际研究领域

2.1.1 发文量及变化趋势

通过Web of Science检索并筛选得到548篇符合要求的文献，年度发文量见图1。最早一篇是Mosiychu[16]于1969年发表的关于脑膜炎患者抗菌药物透过血脑屏障率的文章。年度发文量总体上呈现上升趋势，近年来年度发文量均超过30篇，2018年1月—2018年7月已有35篇文献发布，预计至2018全年发文量将超过50篇。充分说明国际上不断提高了对抗菌药物透过血脑屏障的研究，研究热度不断增加。

2.1.2 作者

抗菌药物透过血脑屏障研究发文量排名前10的作者见表1。排名第一的作者Tsuji的发文量主要集中在1992—2004年，研究方向主要是抗菌药物的载体、转运机制方面[17-19]。Kim的研究方向主要是血脑屏障的结构、脑膜炎治疗方面[20-21]。

使用CiteSpace进行作者合作网络分析，更加直观地展示作者间相互合作的情况以及研究领域的分布，结果见图2。图2中的一个节点代表一个作者，节点间的连线代表作者间的合作联系。可以看出，抗菌药物透过血脑屏障的研究存在多个研究方向和研究团队，团队内部的合作比较紧密，与外部的合作相对分散并且匮乏。提取关键词进行聚类分析，得到图3，表格整理得到表2。Leppert团队致力于细菌性脑膜炎治疗的相关研究，尤其是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的研究，MMPs有助于组织重塑，可以作为炎症调节剂，可用于细菌性脑膜炎的治疗[22-23]。Tsuji团队[24]主要研究药物透过血脑屏障的转运机制，尤其是相关转运蛋白的研究，为控制药物在脑组织的分布提供理论基础。

表1 抗菌药物透过血脑屏障研究发文量前10的作者Tab.1 Top 10 authors of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

图2 抗菌药物透过血脑屏障研究作者合作网络分析图Fig.2 Author collaboration network analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

图3 抗菌药物透过血脑屏障研究作者关键词聚类分析图Fig.3 Keyword cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.1.3 国家与机构

抗菌药物透过血脑屏障研究发文量排名前10的机构见表3。从表中可以看出美国、日本、欧洲都在抗菌药物透过血脑屏障研究方面有着突出的贡献，研究主要分布在各个高校，发文量以美国约翰霍普金斯大学和加利福尼亚大学为最。

使用CiteSpace进行机构间的合作分析，得到图4。从中可以看出，各个机构之间的合作不密切，仅有少数机构间存在合作关系，合作存在明显的地域性。美国加州大学系统内的校区、研究所之间的合作比较分散，日本金沢大学和东京大学各有自己的合作研究所。中国台湾的台北医科大学及其附属医院之间进行了比较多的脂质载体、脑膜炎的研究，用于提高抗菌药物的血脑屏障透过率[25-26]。

表2 抗菌药物透过血脑屏障研究关键词聚类分析表Tab.2 Keyword cluster analysis table of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

表3 抗菌药物透过血脑屏障研究发文量前10的机构Tab.3 Top 10 institutions of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.1.4 关键词

抗菌药物透过血脑屏障研究排名前10的关键词见表4。关于血脑屏障的研究位居首位，包括血脑屏障的结构与功能、中枢神经系统感染的预防与治疗、抗菌药物透过血脑屏障的体内与体外试验、抗菌药物载体、抗菌药物的PK/PD等。通过对血脑屏障的研究，指导临床中枢神经系统感染用药的选择，研发新型抗菌药物用于中枢神经系统感染的治疗，有望打破临床治疗过程中遇到的中枢神经系统感染的难关。

2.1.5 相关文献被引频次

抗菌药物透过血脑屏障研究被引频次前10的文章见表5。被引频次最高的文章是Kreuter[27]在2001年发表的论文，揭示了纳米颗粒作为药物载体治疗中枢神经系统疾病的机制，为中枢神经系统疾病的药物研发提供参考。Quagliarello和Scheld[28]于1997年发表的论文总结了抗菌药物的药动学参数，为细菌性脑膜炎的治疗提供实用指南。

2.1.6 文献共被引分析

图4 抗菌药物透过血脑屏障研究机构合作网络分析图Fig.4 Institute cooperation network analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

文献共被引分析是CiteSpace最具亮点的功能，通过对一个文献的空间数据集合进行科学的文献共被引关系的挖掘，可以展示出被引文献之间的网络分布特征，从而揭示出研究的热点与发展趋势。使用CiteSpace进行文献共被引分析，得到图5，提取关键词进行聚类分析，得到图6。Schinkel 1994年发布在《Cell》杂志上的文章通过建立动物模型表明mdr1a P-糖蛋白是血脑屏障中的主要P-糖蛋白，mdr1a P-糖蛋白的缺失可以导致组织(特别是脑组织)的药物浓度升高和药物消除减，预示着P-糖蛋白抑制剂可能有助于选择性增强药物的脑组织吸收。Schinkel等[29]的这篇文章被广泛引用，被引频次达到了1732次，成为血脑屏障研究的经典之作。Kim等[30]2008年发表的文章揭示了病原体透过血脑屏障的机制以及病原体导致血脑屏障功能障碍的机制，有利于制定预防中枢神经系统感染的策略，在神经系统感染领域被广泛引用。

表4 抗菌药物透过血脑屏障研究排名前10的关键词Tab.4 Top 10 keywords of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

通过Timeline可以直观地反映出研究领域的历史轨迹，揭示出各个研究方向之间的时间关系。使用Citesapce绘制文献共被引的Timeline时间线图，得到图7。对于抗菌药物透过血脑屏障的研究自20世纪80年代就开始了，在此基础上逐步开始了对中枢神经系统疾病、层黏连蛋白受体、脂多糖等的研究，研究热度一直持续至今。从图中不难发现，自1997年达托霉素研发成果之后，关于达托霉素透过血脑屏障的研究出现了高峰。近年来，对于抗菌药物潜在的神经毒性也引起了广泛的关注，氟喹诺酮类、β-内酰胺类、头孢菌素类、磺胺类、唑类抗真菌药物、利奈唑胺等均可产生神经系统的不良反应，临床应用过程中应引起重视，进行个体化给药和治疗药物检测。

表5 抗菌药物透过血脑屏障研究被引频次前10的文章Tab.5 Top 10 cited acticles of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

图5 抗菌药物透过血脑屏障研究文献共被引分析图Fig.5 Co-citation analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

图6 抗菌药物透过血脑屏障研究文献共被引关键词聚类分析图Fig.6 Co-citation cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.2 国内研究领域

通过中国知网(CNKI)检索并筛选得到44篇符合要求的文献，年度发文量见图8。最早是范瑾[31]于1983年发表，阐述了卡那霉素硫酸盐的PK/PD及在实验和临床中的血脑屏障的通透性。国内相关研究发展缓慢，年度发文量缓慢上升，体现出国内对该研究领域的关注度不高。

图7 抗菌药物透过血脑屏障文献共被引Timeline视图Fig.7 Co-citation cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier in Timeline view

图8 国内抗菌药物透过血脑屏障研究相关文献的年度发文量及增长趋势Fig.8 Annual publications and growth trends of domestic research on antibiotics through the blood-brain barrier

国内研究中，被引频次最高的是尚芙蓉等[32]在2011年发表在《中华全科医学》上的关于脑出血微创穿刺术后并发颅内感染的原因与措施的文章，提出选择易透过血脑屏障的抗生素联合鞘内注射可以有效提高颅内感染治愈率的观点[32]。

国内关于抗菌药物透过血脑屏障的研究主要在中枢神经系统感染抗菌药的合理应用[33]、体内外血脑屏障的透过研究[34]等方面，研究的抗菌药物主要是β-内酰胺类、头孢菌素类[35]、糖肽类[36]。无论是在研究的深度还是研究的广度上，国内研究都有所欠缺，未来有很大的发展空间。

3 讨论

本研究使用科学文献可视化分析软件Citespace对国内外有关抗菌药物透过血脑屏障的研究进行可视化分析，从而揭示该领域的研究热点及发展趋势。

抗菌药物透过血脑屏障的研究主要集中在血脑屏障的结构与功能、中枢神经系统感染的预防与治疗、抗菌药物的PK/PD、新型抗菌药物、抗菌药物载体等方面，研究热度不断上升。美国、欧洲、日本都在抗菌药物透过血脑屏障研究方面有着突出的贡献，但是各国、各机构之间的合作交流并不密切，各自形成自己的中心，以高校、研究所居多。发文最多的作者是Tsuji，一共发表了15篇文章。被引频次前10的文章均发表在国际知名期刊上，成为该领域的经典文章。近年来的研究开始关注抗菌药物的神经毒性，临床选用药物时需要综合考虑药物的有效性、安全性，开展治疗药物监测。

国内外在该研究领域存在明显的差距，国内研究相比国外研究，存在起步时间晚、研究数量少、研究质量不高的缺陷，无论是发文量还是文章质量均落后于国外，需要加强与国际的合作交流与学习。

4 结论

中枢神经系统感染是神经外科面临的一大难题，抗菌药物的使用已成为中枢神经系统感染治疗不可获取的手段。然而，血脑屏障的存在限制了抗菌药物在脑组织内的分布，大大折损了抗菌药物的抗菌效果。目前，抗菌药物透过血脑屏障的研究日益受到人们的重视，欧美与日本均投入大量的人力物力进行相关研究，致力于为临床制定有循证依据的中枢神经系统感染相关指南。国内研究与国外仍存在很大差距，我国是人口大国，中枢神经系统感染的发病率逐年增加，需要加大对抗菌药物透过血脑屏障研究的投入，促进临床合理用药，推动医学的进步。