QbD 理念在中药材生产过程中的应用

邓淑芳， 刘洁丽， 邢冬梅， 孙宇靖，3， 王亚丽，3∗

（1.甘肃中医药大学，甘肃兰州730000；2.甘肃省当归产业发展研究院，甘肃兰州73000；3.甘肃省中药质量与标准研究重点实验室，甘肃 兰州730000）

质量源于设计（QbD） 是美国食品药品管理局（FDA）于2004 年提出的新型药品质量管理理念［1］，是利用可靠的科学和质量风险管理来增加对产品生产工艺过程的理解和工艺控制的一种方法［2-3］。与质量源于检验（QbT） 和质量源于生产（QbP） 不同，QbD 理念强调通过预先设计来赋予产品最终的质量。目前，该理念主要应用于药品研发［4］、制药工艺条件优化［5-7］及中药分析［8］等领域，在中药材生产领域的研究较少。

中药材是整个中药产业链的开端，是中药饮片、中药提取物、中药制剂及中药保健品的基础原料药，也是中药质量问题的源头。当前，中药材质量问题集中表现为栽培品种退化［9］、种质资源混乱［10］、重金属和农残超标［11-12］、SO2残留量超标［13］、黄曲霉素污染［14］、药效降低、虫蛀、霉变、染色、掺伪、随意增重［15］等，引起这些质量问题的因素主要是中药材生产中选择的产地环境不符合药材的生长习性、品种混淆、种子种苗质量滞后、种植技术不规范、施肥不科学、病虫害防治不当、采收加工过于随意、包装和贮藏不规范。对中药材生产过程的质量控制，主要有中药材生产质量管理规范（GAP） 的实施及GAP 基地的建设、危害分析和关键质量控制点体系（HACCP）［16-17］、中药质量树概念［18］、中药材质量可追溯体系［19］等。目前，GAP 依然是中药材生产过程质量控制的主流方法，但它只是对生产过程做了基本的规定，是药材规范化种植的基本保障，缺乏实现质量控制的具体工具。与GAP 相比，QbD可以预先设计生产目标，进而通过生产工艺设计和生产工艺改进实现，可以弥补GAP 的不足，作为GAP 的辅助工具。基于此，本研究将QbD 理念引入中药材生产环节，对影响该环节药材质量的关键点进行分类研究，通过思考和分析，将该理念融入中药材生产，通过预先设计，结合实际，生产符合设计目标的高质量药材。

1 总体设想

1.1 设计目标 中药材的用途多种多样，不仅可以作为中药饮片、中药提取物及中药制剂的原料药，还可以直接用于疾病的治疗，部分中药材还可以作为药食同源两用。不同用途对药材的质量要求不同，所以在该设想中将中药材不同用途的质量要求作为设计目标。

1.2 质量属性 为了满足社会发展的需求，中药材的质量评价标准由性状特征转变为化学成分含有量，但这两种评价标准均太过单一和局限。现代研究表明，性状特征可以影响内在有效成分含有量， 二者之间存在一定相关性［20-22］。王良信［23-24］认为性状特征是有效成分的外在表现，应该被列为药材质量评价主要项目之一。基于此，本文考虑将性状特征和有效成分含有量作为该研究的关键质量属性。

1.3 工艺参数 根据GAP 的操作程序，将中药材生产过程划分为产地环境、种质资源、栽培管理、采收加工、贮藏包装5 个模块，各个模块有各自与关键质量属性对应的关键工艺参数。产地环境模块［25］为温度、湿度、海拔、光照、经度、纬度、水分及土壤；种质资源模块为①种子质量划分依据［26］千粒重、含水量、净度、发芽率、健康度及生活力等；②种苗质量划分依据根及根茎类［27-30］有根粗、根长、根重、侧根数、株高、株径、种球直径等；全草及叶类［31-34］有株高、地径、根数、叶长、苗长、根长、苗粗、叶片数、单鲜株重等；花类药材［35］有地径、苗高等；栽培管理模块为种植密度、育苗期、移苗期、施肥时间及肥料配比；采收加工模块为生长年限、采收期及加工设备的仪器参数等；贮藏包装模块［36］为时间、温度、湿度、光照、环境含氧量等。

1.4 设计空间 设计空间的目的是反映关键质量属性和关键工艺参数之间的关系，确定工艺路线，保证产品的质量［37］。GAP 既是保证药材规范化生产的最低标准，也是保证药材质量稳定、均一的前提，所以在该设想中将GAP 作为总体设计空间，将产地环境、种质资源、栽培管理、采收加工及贮藏包装5 个生产模块作为5 个分设计空间。

1.5 总体设想框架 根据以上4 点研究，结合QbD 理念的实施过程，构建QbD 理念在中药材生产过程中应用的总体设想框架，具体见图1。

2 分类研究

2.1 产地环境 曹海禄等［25］研究表明，光照、温度、湿度、降水、土壤、海拔等环境因子是影响中药材品质的重要因素。辛博［38］通过研究产地气候、土壤因子与黄芪药材质量的相关性发现，气温、降雨量、日照时数及土壤中的矿质元素含有量均会对黄芪甲苷、毛蕊异黄酮甘等活性成分含有量产生促进或抑制作用；而7 月均温、日照时数、相对湿度及纬度则会对黄芪药材的根长、根粗等生长指标产生影响。

图1 QbD 理念应用总体设想框架

综上所述，根据QbD 理念，在产地环境这一分设计空间，以温度、海拔、湿度、光照、经度、纬度、降水、土壤中微量元素含有量、土壤PH、水分等环境因子作为关键工艺参数，以有效成分含有量及性状特征作为关键质量属性，针对不同的药材筛选其适宜的产地环境。

2.2 种质资源

2.2.1 产地、品种 潘雪梅等［39］研究发现，四川产的丹参丹参素含有量最高；陕西商洛产的丹参迷迭香酸含有量最高；山东产的丹参丹参酮ⅡA含有量最高。王明伟等［40］通过商权TOPSIS 模型评价12 个当归不同栽培品种的质量发现，挥发油含有量和藁本内酯含有量以岷归4 号最高，质量最佳。宋剑等［41］通过建立不同品种的淫羊藿指纹图谱后发现，淫羊藿苷含有量和总黄酮含有量均以柔毛淫羊藿最高。

产地和品种也会对药材品质产生影响，不同产地和品种的药材在有效成分含有量方面存在较大差异。根据QbD理念，在实际工作中，可先根据目标药材的不同用途，确定所需的有效成分，然后结合文献研究报道的产地和品种对该目标药材质量的影响，选择适宜的产地和品种。

2.2.2 种子、种苗质量及分级 贺玉林等［42］根据不同来源的远志种子的千粒重、含水量、发芽率及净度值，将远志种子质量分为3 个等级。于福来等［30］运用K-聚类法，结合侧根数、种球直径、知母皂苷BⅡ、芒果苷及新芒果苷等指标，将知母种苗质量分为3 个等级。张芳芳等［43］通过测定根长、根直径、芽数及产量等指标，将丹参种苗分为5 个等级。

目前，中药材种子质量分级标准均以千粒重、水分、发芽率、生活力、净度及健康度为主要指标，而种苗质量分级标准研究主要集中在根及根茎类、全草类、叶类及花类，各类药材在种苗质量分级标准指标方面存在较大差异。根据QbD 理念，在种子种苗选择方面，可先依据两者的分级指标对目标药材的种子种苗进行质量分级，然后研究不同等级的种子种苗对药材品质的影响，最后根据目标药材的质量要求，选择适宜的种子种苗。

2.3 栽培管理

2.3.1 种植 张新慧等［44］通过研究不同茬口对当归药材质量的影响后发现，挥发油含有量和藁本内酯含有量以黄芪茬口最高，浸出物含有量以小麦茬口最高。纪瑛等［45］发现，与常规的不吊蔓模式相比，采用吊蔓、密度为22.2 万株／hm2的栽培方式，党参产量更高。李连珍等［46］通过研究不同育苗期和移栽期对裕丹参产量和品质的影响后发现，早育苗和早移栽对裕丹参的生长发育和有效成分的积累有促进作用。朱金霞等［47］发现，枸杞的光合特性和产量受灌水量的影响。

前茬物类别、种植方式、栽培密度、育苗期、移苗期、灌水期及灌水量均影响药材最终的品质。根据QbD 理念，在种植环节，应先根据目标药材对质量的要求，选择适宜的茬口和种植方式，然后在此基础上，将性状特征和有效成分含有量作为关键质量属性，以栽培密度、育苗期、移苗期、灌水期及灌水量作为关键工艺参数，设计种植技术规程。

2.3.2 施肥 邱黛玉等［48］发现，施肥对黄芪生育中期的影响最大，施用N 肥37.50 kg／hm2、P2O590.00 kg／hm2、K2O 30.00 kg／hm2时，黄芪药材产量最高； 施用N 肥45.00 kg／hm2、P2O5108.00 kgK2O 36.00 kg／hm2时，黄芪种子产量最高。王帅［49］通过田间试验指出，丹参中丹酚酸B 和丹参酮ⅡA含有量受不同种类肥料的影响，其中丹酚酸B 含有量与N 肥量成正比，丹参酮ⅡA含有量与P肥量成正比。张丽萍等［50］发现，黄连植株的生长和小檗碱含有量受N、P、K 的影响，尤以缺N 最为严重。韦中强等［51］发现，青蒿产量受N 和P 的影响，青蒿素含有量受K的影响，当N ∶P=1 ∶1 时，适当增加K 含有量，不仅可以使青蒿素含有量成倍增加，还可以提高青蒿的产量。

肥料的种类、施肥时间、肥料配比会对药材的有效成分含有量和不同生长部位产生不同的影响。根据QbD 理念，在实际生产中，可先根据药材用途对其质量的要求，结合前人研究，选择适宜的肥料种类；然后以性状特征和有效成分含有量作为关键质量属性，以施肥时间、肥料配比作为关键工艺参数，设计施肥工艺。如丹参用作注射液时，有效成分是丹参酮ⅡA，在施肥时则需适当要增加P 肥的用量，降低N 肥的用量；而在复方丹参滴丸中，丹参发挥药效的物质基础是酚酸类成分，所以在施肥时要适当的增加N 肥的用量，减少P 肥的用量。

2.4 采收加工

2.4.1 生长年限和采收期 毕博等［52］通过研究生长年限和采收期对长白山玉竹质量的影响后发现，总黄酮、总皂苷和总多糖含有量随生长年限的增加而增加，在10 月中旬三者的含有量均达到最高水平，最终得出6 年生，10 月中旬采收的长白山玉竹质量最佳。缪晓素等［53］采用裂区试验发现，春季（5 月～6 月） 是黄芩适宜的采收期。王宗权等［54］研究了3 年生～7 年生、9 月～11 月采收的黄芪药材中3 种黄芪皂苷含有量的动态变化发现，4 年为黄芪最佳的生长年限，9 月下旬为最佳采收期。

不同生长年限和采收期与药材质量优劣息息相关。根据QbD 理念，在药材采收环节，可先根据设计目标，确定药材质量要求，然后以性状特征和有效含有量作为关键质量属性，以生长年限和采收期作为关键工艺参数，设计药材采收方式。

2.4.2 加工 现代研究表明， “揉搓” 会对黄芪药材的外观性状、显微结构及指标性成分含有量产生影响，且黄芪“揉搓” 后更能适应高温高湿的极端环境条件［55］。郝江波等［56］研究发现，与阴干、晒干等传统干燥方式相比，经杀青、烘干等现代干燥方式干燥的金银花多呈鲜绿色，有机酸含有量更高。吕洁丽等［57］研究了阴干、晒干、烘干、微波干燥、真空干燥、远红外干燥、传统熏制及燃料熏制8种干燥方式对当归多糖含有量的影响，发现微波中火更有利于当归多糖含有量的保存。彭芳等［58］研究了蒸制和切片两种产地初加工方式对肉苁蓉质量的影响，蒸制处理有利于肉苁蓉苯乙醇甘苷类和醇溶性浸出物含有量的积累，切片处理有利于肉苁蓉多糖和可溶性多糖含有量的积累。徐凌川等［59］发现，白首乌采用趁鲜蒸后切片烘干，不去皮的产地加工方式，其卵磷脂含有量最高，可达0.386%。

产地初加工是影响药材品质的另一个重要环节，不同的药材有不同的加工方式，而不同的加工方式又对药材质量有不同的影响。干燥是药材产地加工的重要环节，不同干燥方式对药材性状特征和有效成分含有量影响较大。根据QbD 理念，在药材加工环节，应首先根据目标药材的用途，确定所需的目标成分，然后根据药材的特性和前人的研究，选择适宜的产地加工方式，再以有效成分含有量和性状特征作为关键质量属性，以不同的加工方式所需的影响因子作为关键工艺参数，如“揉搓” 为揉搓次数、力度、时间；蒸制为蒸制时间、温度、次数；干燥为温度、时间、设备仪器参数等，设计和选择药材加工工艺路线。

2.5 贮藏包装 马鹏等［60］通过研究不同包装方式和贮藏方法及贮藏时间对灰毡毛忍冬外观性状和内在成分的影响后认为，低温（5 ℃）、避光（具内膜）、密封贮藏不超过24 个月是其最优的包装贮藏方案。骆骄阳等［61］研究发现，陈皮适宜贮藏的环境为低温低湿，且包装材料不宜采用牛皮纸和编织袋，因为这两种包装材料会使水分含有量高于药典标准，橙皮苷含有量低于药典标准。

在药材贮藏和包装环节，可能会发生虫蛀、霉变等现象，为了防止这些现象的发生，需要选择适宜的贮藏环境和包装方式。根据QbD 理念，在贮藏和包装环节，应先依据药材用途，确定质量要求，在文献研究的基础上，设计包装方式，然后以温度、湿度、时间、光照及环境含氧量等作为关键工艺参数，以有效成分含有量和性状特征作为关键质量属性，结合试验设计，筛选最佳贮藏包装方案。

3 讨论

根据QbD 理念在中药材生产过程中应用的研究发现，环境、种质、栽培、采收、加工、包装及贮藏等因素均影响药材最终的质量。而每个因素内又包含与该因素关键质量属性相对应的多个关键工艺参数，其范围及最终的选值又会对药材的品质产生关键性的影响，依据药典对药材进行的检验结果并不能代表判定药材质量是否合格的唯一标准。

QbD 理念完全符合现代药物质量评价体系遵循的安全、有效、质量可控的原则，能够通过预先设计赋与产品更好的质量。目前，对中药材质量的控制依然沿袭一个或几个化学成分含有量的质控模式，未能对整个生产过程的质量进行把控。将QbD 理念运用到中药材种植过程，根据不同药材的不同用途对生长环境、种质、栽培、采收、加工、贮藏及包装的要求，通过设计与实践的结合，制订符合该药材特点的一系列标准化种植规程、良种繁育规程、种子种苗质量分级标准、采收加工标准及贮藏包装标准等，从药材质量的源头进行把控，是现代中药材产业发展的必然趋势。