降钙素原、C反应蛋白、氨基末端脑钠肽前体预测老年肺炎患者发生房颤的价值

干卓坤，田海涛

房颤发病率随年龄的增长而明显升高，75～84岁住院患者房颤发病率是35～64岁住院患者的15倍[1]，房颤成为因心律失常住院患者的最常见疾病。房颤不仅是心源性血栓栓塞的主要原因，也是增高危重患者病死率的独立危险因素[2]。在多个研究中炎性反应和感染被认为参与了房颤首发并增加房颤再发风险[3]。社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是老年人最常见院外感染，目前基于老年人房颤的研究较少，尤其对于老年人感染患者房颤的研究更少。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)是临床常用感染标记物。脑利钠肽前体(N-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平不仅和房颤发生有相关性[4]，而且在急性心力衰竭患者和脓毒血症患者的对照研究中，NT-pro-BNP水平变化与CRP相关[5]。本研究旨在比较PCT、CRP、NT-proBNP对老年人CAP患者房颤发病率的预测价值，为临床门(急)诊接诊老年人感染患者提供参考和预警。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2009-02至2013-02在解放军总医院住院的非感染老年患者和CAP老年患者，根据是否诊断CAP分为CAP组和对照组。

1.1.1 纳入标准 CAP组：CAP，伴或不伴慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。对照组：无感染诊断。

1.1.2 排除标准 (1)年龄<65岁；(2)入院诊断含肺部感染以外的其他感染；(3)入院心电图检查为非窦性心律；(4)近3个月发生急性心肌梗死或不稳定性心绞痛；(5)二尖瓣狭窄；(6)入院前已有严重心脏起搏、传导功能障碍：房室传导阻滞需要植入起搏器，或存在心室-心房异常传导通路；(7)心功能差者，纽约心脏病协会分级Ⅳ级或心脏超声证实EF<45%；(8)甲状腺功能亢进病史；(9)自身免疫性疾病；(10)贫血；(11)肾功能不全，肌酐大于176.8mmol/L；(12)肝功能不全；(13)严重血钾异常(血钾低于3.0 mmol/L或高于6.0 mmol/L)及其他电解质紊乱。

1.2 方法

1.2.1 入院前情况记录 年龄、吸烟、饮酒史、既往病史(阵发性房颤、高血压、冠心病、COPD、糖尿病、慢性心力衰竭、肿瘤)及长期用药情况[(β-受体阻断药、钙离子拮抗药、血管紧张素受体阻断药(angiotensin receptor blocker，ARB)/血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、螺内酯、胺碘酮)]。

1.2.2 入院检查 静息12导联心电图、胸部影像(胸部正侧位片或肺部CT，用以诊断CAP)、心脏超声，测量左室舒张末期内径和左心房内径(left atrial diameter of dilation，LAIDd)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF%),测量有无二尖瓣狭窄。静脉采血查血常规、生化、CRP、NT-proBNP、PCT，如在门(急)诊当天已查，记录上述门(急)检查数值。CRP、NT-pro BNP、PCT检查值称为其初诊值。

1.2.3 住院期间观察及检查 (1)观察住院期间各组房颤发病率、发病人数、房颤类型。(2)每次抽血距离上次抽血时间间隔不超过2周，查生化观察电解质水平和肝肾功；查NT-pro-BNP、CRP、PCT，记录NT-pro-BNP、CRP、PCT自入院后3个月内最高观测值。

1.2.4 观察、随访 观察1年内房颤发病率及发病人数；诊断并记录房颤类型。

1.2.5 生物标志物及其阳性界定值 根据解放军总医院检验科参考值，设定PCT>0.5 ng/ml为阳性，NT-pro BNP>450 pg/ml为阳性，CRP>0.8 mg/L为阳性。

2 结 果

2.1 一般资料比较 通过入院检查排除二尖瓣狭窄3例(对照组1例，CAP组2例)，最终入选患者156例，均为男性。CAP组120例，对照组36例。两组吸烟、饮酒比例差异无统计学意义(P>0.05)，但CAP组年龄高于对照组年龄。CAP组心力衰竭患病比例高于对照组，其他疾病患病比例均未高于对照组。其中，对房颤影响较大的高血压、冠心病患病比例CAP组低于对照组(P<0.05)。CAP组螺内酯使用比例高于对照组(P<0.05)，而β-受体阻滞药使用比例低于对照组(P<0.05)。两组在钙离子拮抗药、胺碘酮、ARB/ACEI，以及他汀类药物使用比例差异无统计学意义(P>0.05)。两组LVEF%均数均高于50%，但CAP组LVEF%低于对照组(P<0.05)。两组LAIDd、血钾异常比例差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2 生物标记物预测房颤的比较 对3个月内发生房颤，预测PCT阳性预测值最高，阳性预测值最低的是NT-proBNP初诊值，阴性预测值最高的是最高观测值，阴性预测值最低的是PCT初诊值(表2)。

2.3 生物标记物及房颤发病率

2.3.1 生物标记物 CAP组CRP初诊值超过对照组20倍(P<0.05)，最高观测值超过对照组30倍(P<0.05)。CAP组PCT初诊值和最高观测值均高于对照组(P<0.05)，均呈偏态分布，大部分分布于阴性值区间(<0.5 ng/ml)；对照组无论初诊值还是最高观测值，CRP、PCT均为阴性，而且PCT低于最小测量精度(<0.05 ng/ml)；CAP组NT-pro BNP初诊值超过对照组7倍(P<0.05)，最高观测值超过对照组25倍(P<0.05)，对照组NT-pro BNP初诊值和最高观测值均数均小于450 pg/ml(表3)。

表1 老年人社区获得性肺炎(CAP)患者与非感染患者(对照组)基线资料比较 (n;%)

2.3.2 房颤发病率 CAP组在3个月内及1年内房颤发病率均高于对照组(P<0.05)，对照组未发生房颤。带入年龄、心力衰竭、β受体阻滞药、LVEF%这些对研究结果趋势可能有影响的因素做协变量，CMH(Cochran’s Mantel-Haenszel)检验表明，这些因素并不影响房颤两组间发病率的差异(表3)。

表2 感染标志物与3个月内房颤发病对照

表3 感染生物标记物及1年内房颤发病率

注：对照组PCT均低于最低测量值，以<0.05 ng/ml表示；CAP组为非正态分布，以(中位数，四分位间距)表示。带入年龄、心力衰竭、β受体阻断药、LVEF%这些对研究结果趋势可能有影响的因素做协变量，CMH(Cochran's Mantel-Haenszel)检验表明，这些因素并不影响房颤两组间发病率的差异

3 讨 论

Aviles等[6]最早发现CRP升高能增加房颤风险31%。Framingham Heart Study证实了CRP和房颤发生有相关性[7]。东亚人发生房颤者初始CRP水平比未发生房颤者高1.68倍[8]。在阵发性房颤首次发病前CRP已经开始升高，提示房颤是炎性反应的结果而非病因[9]。房颤患者炎性标志物在外周血的浓度与心房血的浓度接近[10]，提示诱发房颤的炎性反应并非心脏局部炎性反应。TLR2(Toll-like receptorz, Toll样受体)在感染患者外周血单核细胞中表达水平上调，可以区别非感染性炎性反应。房颤患者TLR2表达上调[11]，提示感染是房颤发病的诱因。在排除了二尖瓣狭窄及甲状腺功能亢进等患者后，超声检查显示两组间左房内径差异无统计学意义。然而，即使基线资料中对照组冠心病、高血压比例高于感染组，钙离子拮抗药及ARB/ACEI类药物使用比例低于感染组，非感染组房颤发病率却低于感染组，考虑年龄、心力衰竭、β受体阻断药、LVEF%这些可能对研究结果趋势不利的影响因素，经CMH检验，两组间房颤发病率的差异并未改变。提示感染是增加房颤发病的重要诱因。两组房颤类型比较差异并无统计学意义，但对照组未出现持续性房颤或许提示感染对持续性房颤发病率的影响趋势。

PCT、CRP、白细胞计数是临床常用感染炎性标记物。CRP比白细胞计数有更高的房颤相关性和房颤预测价值[12]，但CRP不能区分感染性炎性反应与非感染性炎性反应，对脓毒血症的诊断准确性、敏感性和特异性都不如PCT[13]。CAP是老年人常见感染，PCT升高水平与CAP患者感染严重程度相关[14]，PCT作为感染特异性更高的炎性标记物预测房颤有望对CAP感染患者临床预后判断提供参考。虽然本研究并未筛选患者性别，但所有入组患者均为男性。考虑到房颤发病率男性高于女性[1]，因此在老年男性中的对照研究避免了性别导致的结果偏倚。

NT-proBNP和房颤发生的相关性已被证实[4]，即使在左室射血分数下降的心力衰竭患者中，房颤患者仍然比非房颤患者有更高的NT-proBNP水平[15]。在脓毒血症和心力衰竭患者对比研究中，NT-proBNP水平变化与CRP、粒细胞计数的变化相关[5]，而且被用于CAP患者短期病死率预测[16]。虽然将入组患者肌酐水平控制在2.0 mg/dl以内，但老年人肾脏肌酐清除率已不能完全通过血清肌酐水平反映。同时，健康老年人NT-proBNP也可能升高，急性心力衰竭发作时NT-proBNP可能达到数千pg/ml。有研究对心动过速和脓毒血症患者ROC曲线分析将NT-pro BNP阳性值界定为脓毒血症患者353 pg/ml，心动过速患者992 pg/ml[17]。本研究中较低的NT-pro BNP阳性值(400 pg/ml)可能导致阳性预测值下降。如果将NT-proBNP阳性界定值升高(如，>1000 pg/ml)，当NT-proBNP阳性时患者可能已经心力衰竭。这时NT-pro BNP升高带来的更高的房颤发病率不仅与感染和炎性反应有关，还可能和心力衰竭本身有关[3]。从这个角度上考虑，NT-proBNP或许并不是老年感染患者中预测房颤发病的最佳生物标志物。

对比NT-pro BNP，CRP、PCT在CAP组的初诊值和最高观测值均高于对照组。无论初诊值或最高观测值，PCT阳性预测能力均最高，而CRP最高观测值的阴性预测能力最高。PCT阳性时通常CRP也是阳性，而且感染程度相对较重；CRP阳性时PCT可能仍然阴性或轻微升高，此时感染可能较轻或就诊时发病时间尚较短，在感染早期如果得到合理救治可避免感染进一步加重、减轻炎性反应。如果住院期间患者CRP持续阴性，提示感染可能性小。从这个角度上说，CRP、PCT实质上是通过对是否感染及感染严重程度的评估预测CAP患者房颤发病率。

综上所述，在老年人CAP感染患者门(急)诊就诊时或住院早期，PCT不失为预测房颤发病率的生物标志物中一个较好的选择，病程中CRP持续阴性预示着更低的房颤发病率。