过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因C161T多态性与原发性高血压关系的Meta分析

李丹丹 李艳云 王红雷

[摘 要] 目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因C161T多态性与原发性高血压（EH）的关系。方法 全面检索PubMed、万方数据库、中国知网（CNKI）、维普资讯，收集关于PPARγ基因C161T多态性与EH发生关系的病例-对照研究，采用优势比（OR）和95%可信区间（95%CI）评估关联强度，应用RevMan5.3软件对纳入的研究进行异质性检验和效应值OR合并，漏斗图评估发表性偏倚。结果 共检索到8篇文献，包括9个病例-对照研究，共累计EH患者1796例，对照组2162例。Meta分析结果显示：PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因与EH的合并OR（95%CI）分别为0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06），对应P值分别为0.01、0.01、0.02、0.08和0.14。漏斗图未检测出显著的发表性偏倚。结论 PPARγ基因C161T多态性与EH易感性相关。

[关键词] 过氧化物酶体增殖物激活受体;原发性高血压;基因多态性;Meta分析

中图分类号：R544.1

文献标识码：A

文章编号：1009-816X（2019）03-0218-04

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ） C161T genetic polymorphisms and the risk of essential hypertension（EH）. Methods Relevant literatures were extensively searched in PubMed，Wanfang Databases， CNKI and VIP for collecting the case-control studies investigating the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH. Odds ratios （OR） with 95% confidence intervals（CI） were applied to assess the strength of association. The RevMan 5.3 software was applied for heterogeneity test and combined OR and their 95%CIs calculation. Publication bias was assessed through funnel plot. Results Eight related literatures （Nine case-control studies ） on the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH were included，involving 1796 patients（ case-groups） and 2162 controls. The combined OR （95%CI） for PPARγ gene C161T Homozygous model（TT vs CC）， Heterozygote modelCT vs CC）， dominant model （TT+CT vs CC）， Recessive model（TT vs CC+CT）and T allele were 0.66（0.49～0.90）， 0.70（0.52～0.93）， 0.70（0.52～0.94）， 0.76（0.56～1.04） and 0.84（0.64～1.06）， respectively with P=0.01，0.01，0.02，0.08 and 0.14. No significant publication bias was detected by funnel plot. Conclusions The C161T genetic polymorphism of PPARγ was associated with the susceptibility of EH.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor; Essential hypertension; Genetic polymorphism; Meta-analysis

近年來，关于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）基因和原发性高血压（essential hypertension，EH）的研究越来越多，其中比较常见的有PPARγ基因C161T，但两者是否有关仍然存在争议[1，2]。而Meta分析不仅可以通过增大样本量而增加统计学检验效能，同时能够发现过去研究中存在的不足之处，为下一步研究方向或临床决策提供科学依据，成为循证医学中有力的研究工具。故本研究对PPARγ基因C161T多态性与EH发生风险关系的相关文献进行Meta分析，探讨两者之间的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索途经和策略：通过计算机和手工检索的方式检索文献，检索的中文数据库为中国知网、万方数据库和维普资讯，英文数据库为PubMed和Medline。检索中文主题词或关键词为：过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR、基因、多态性、EH。英文主题词或关键词为：Peroxisome proliferator-activated receptor or PPAR，Gene，polymorphism or variant，Hypertension。限定检索日期为自建库至2018年3月1日，同时将论文和文献综述后面的相关参考文献也包括在内，以避免遗漏相关文献。个案报道、摘要、综述、动物研究及重复发表的文献不包括在内。

1.2 文献纳入标准：纳入文献均符合以下标准：（1）首次公开发表的文献;（2）有关PPARγ基因C161T多态性与EH易感性的病例-對照研究或队列研究;（3）EH诊断明确;（4）病例组和对照组提供足够的数据计算OR和95%CI;（5）对照组的基因型分布满足Hardy-weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）;（6）以纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价文献，文献质量评分需≥5分。

1.3 统计学处理：采用优势比（OR）和95%可信区间（95%CI）评估关联强度，根据PPARγ基因C161T等位基因的不同分为五种模型：纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）和直接比较基因频率（T vs C）。由两位检索人员根据检索策略独立检索相关文献，对纳入文献质量进行评价并提取基本资料，如遇不一致讨论解决。选择0R值及其95%CI作为效应指标评估两者之间的关联强度。采用χ2检验评估对照组基因型分布的HWE情况，若P>0.05表示符合HWE。应用Review Manager 5.3软件对数据进行合并统计学分析。利用Q检验评估纳入研究间的异质性，检验水准为α=0.05，若纳入研究间无明显异质性（P≥0.05）则采用固定效应模型，否则，采用随机效应模型合并数据。同时绘制倒置的漏斗图定性发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征：经过文献检索，并且依据相应的纳入和排除标准进行严格筛选，共检索到8篇文献，包括9个病例-对照研究，共累计EH患者1796例，对照组2162例，对照组的基因型分布情况均符合HWE，见表1。

2.2 Meta分析结果：异质性检验结果显示，纯合子模型（TT vs CC，见图1）和隐性模型（CT vs CC，图略）不存在明显的异质性，故采用固定效应模型进行数据合并，而其余模型均存在明显的异质性，故采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC，见图1）、杂合子模型（CT vs CC，图略）和显性模型（TT+CT vs CC，见图2）与EH易感性相关，而隐性模型（TT vs CC+CT，图略）和T等位基因（T vs C，见图3）与EH易感性无关，见表2。

2.3 发表性偏倚与敏感度分析：所得倒置漏斗图的结果显示各点分布基本对称，见图4，说明无明显的发表性偏倚。在敏感度分析过程，分别以固定效应模型和随机效应模型重新合并OR值，其中等位基因模型（T vs C）的结果前后并不一致，其余各模型的结果前后一致，同时通过依次剔除每一项研究再次进行Meta分析，结果显示除了显性模型（TT+CT vs CC）外，其余各基因型模型的结果前后一致，说明目前所得结果并不十分稳定。

3 讨论

PPAR是一类由配体调节的核转录因子，是核激素受体超家族中的成员之一，共包括PPARα、PPARβ（PPARδ）和PPARγ三种亚型，人类PPARγ位于染色体3p25，包含9个外显子，PPARγ又包括PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3三种亚型[9]。PPARγ主要高表达于脂肪细胞，PPARγ作为重要的转录介质与配体结合后主要参与脂质代谢、糖代谢和各种急慢性炎症反应过程[10，11]。同时，PPARγ在各种心血管疾病（EH、心肌肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化等）中亦发挥着重要的作用，既往研究表明，PPARγ激动剂噻唑烷二酮可以通过增加胰岛素敏感性，降低血糖、循环游离脂肪酸、甘油三酯、血压和减少炎症标志物、胰岛素抵抗患者和动物模型中的动脉粥样硬化而发挥重要的作用[12，13]。因此，通过研究PPARγ各基因型与EH之间的关系，为将来进行有效的防治提供重要的理论基础，进而降低心脑血管疾病的发生率。

既往已有较多PPARγ基因多态性与EH发病相关性的研究，但是各研究间的结果并不一致[1，2]。本Meta分析结果显示PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因与EH的合并OR（95%CI） 分别为0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06）。可见，PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）和显性模型（TT+CT vs CC）与EH易感性相关，而隐性模型（TT vs CC+CT）和T等位基因与EH易感性无关，漏斗图未见明显的发表性偏倚，而敏感性分析过程显示目前所得的结果并不十分稳定，这可能与所研究的人群来自不同的地区、种族等因素有关，同时，基因分型的方法不同也可能对结果产生一定的影响，因此，通过开展更进一步深入的研究仍有一定的必要性。总之，本研究表明PPARγ基因C161T多态性与EH易感性相关，可为进一步的研究作指导参考。

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（收稿日期：2018-11-23）