阿帕替尼治疗多线治疗失败的转移性乳腺癌的临床分析

陈瑜，黄夏阳，苏贞栋，陈燕红

玉林市红十字会医院肿瘤化疗科，广西玉林 537000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，经过多种治疗手段的综合应用，乳腺癌死亡率逐步下降，但仍有部分患者会出现复发转移，当乳腺癌进展到晚期时，癌细胞经腋下淋巴结、直接浸润、血行转移等方式转移至其他器官、组织发生继续分化增殖与生长[1-2]。随着治疗时间的延长，易出现多药耐药。阿帕替尼是一种小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，最早应用于晚期多种化疗方案治疗失败的胃癌患者[3]。该文中，选取该院2015年12月—2018年2月收治的多线治疗失败的转移性乳腺癌患者，应用阿帕替尼治疗取得了良好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

32例观察对象均以分段随机原则选自于该院肿瘤科收治的多线治疗失败的转移性乳腺癌患者，该研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。患者年龄在 32～63 岁，平均年龄（43.64±8.22）岁；其中接受蒽环类药物化疗者32例、紫杉醇32例、铂类 （顺铂或卡铂）32例、卡培他滨29例、长春瑞滨24例、吉西他滨13例；转移部位中，肺转移20例、淋巴结转移15例、肝转移13例、脑转移4例、胸膜转移7例、卵巢转移2例、骨转移10例。

入选标准：①经病理学确诊者；②至少存在一个可测量病灶；③二线以上化疗方案失败疾病进展者。

排除标准：①严重肝肾功能损害；②高血压控制不佳者；③心脏疾病心功能不全者；④活动性出血、溃疡；⑤肠穿孔、肠梗阻。

1.2 方法

所有患者均给予阿帕替尼治疗，具体如下：阿帕替尼（国药准字 H20140103）500 mg口服，1次/d；当患者出现较要严重的手足综合征、高血压或蛋白尿时，适量降低药物剂量，改为250 mg/次口服，频次不变；对于降低药物剂量后仍不能耐受的患者，停止用药，退出本实验；其余患者治疗4周为1个周期，2个周期后进行近期疗效评价，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应。

1.3 观察指标

观察患者的治疗效果，不良反应情况和治疗前后肿瘤标志物。

治疗效果根据RECIST标准进行评定，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展、客观有效率、疾病控制率及无进展生存期。客观有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100.00%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/总例数×100.00%。无进展生存期为从纳入实验到发生第一次肿瘤进展或者患者死亡的时间。

不良反应参照CTCAE（第4版）划分：1级：轻度，不良反应无症状或症状轻微，仅为临床或诊断时表现，不需要治疗；2级：中度，此时的不良反应需要采取较小、局部或非侵入性治疗干预，对与年龄相当的工具性日常生活造成干扰，使其活动受限。3级：严重，在医学上有重要意义，不会立即危及生命，可导致患者住院或者延长住院时间，有致残的可能性，患者自理性日常生活活动受限。4级：危及患者生命安全，需要进行紧急治疗。5级：与药物毒性相关的死亡。

在用药前后采集患者空腹静脉血进行实验室检查，检测项目为CEA、CA125及CA153肿瘤标志物。

1.4 统计方法

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，生存分析采用 Kaplan-Meier方法，计量资料（±s）采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

研究结束时，32例患者中未出现药物相关不良反应引起的死亡，有2例患者在降低阿帕替尼剂量后仍不耐受，1例出现严重的高血压，降血压药物难以控制，1例出现严重的手足综合征。其中无完全缓解案例，部分缓解10例，疾病稳定12例，疾病发生进展8例，治疗客观有效率为 33.33%（10/30），疾病控制率为 73.33%（22/30），中位无进展生存期为 5.6 个月（95%CI：3.1～8.1 个月）。

2.2 不良反应情况

治疗过程中发生的不良反应包括高血压 （21.86%）、蛋白尿（3.13%）、手足综合征（25.00%）、白（粒）细胞减少（6.25%）、血小板减少症（6.25%）、乏力（6.25%）和腹泻（6.25%）等，不良反应主要集中在1～3级，不良反应总发生率为75.00%。见表1。

表1 不良反应分级

2.3 患者治疗前后肿瘤标志物比较

血清中癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）、糖链抗原125（cancer antigen 125，CA125）及糖链抗原153（cancerantigen 153，CA153）含量参考上限分别为 0～5 ng/mL、0～35 U/mL及0～31.3 U/mL。患者在治疗前各项指标均高于参考上限值，在治疗后CEA、CA125和CA153明显低于治疗前（P＜0.05），见表2。

表2 患者治疗前后肿瘤标志物比较（±s）

表2 患者治疗前后肿瘤标志物比较（±s）

时间 C E A（n g/m L）C A 1 2 5（U/m L）C A 1 5 3（U/m L）治疗前（n=3 2）治疗后（n=3 2）t值P值8 5.9±1 9.3 2 5.4±6.4 1 6.8 3 1 0.0 0 0 2 6 6.8±7 8.6 5 4.6±1 8.7 1 4.8 5 7 0.0 0 0 4 0 9.8±1 0 3.4 1 0 8.7±4 4.8 1 5.1 1 5 0.0 0 0

3 讨论

临床上依据肿瘤分化程度、对化疗药物的敏感度及药物的强度和相互间的作用，制定了一系列的化疗方案，并将化疗药物进行优先使用程度划分，转移性乳腺癌患者在使用蒽环类、紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨等一、二、三、四线化疗药物治疗后，若治疗无效或出现了多种药耐药，患者的治疗几乎停顿，极不利于患者的肿瘤细胞控制[4]。有研究表明，乳腺癌是否发生转移及预后如何与患者机体新生血管、肿瘤新生血管有关；血管内皮生长因子及其受体对血管生成有非比寻常的作用[5]。血管内皮生长因子受体属于酪氨酸激酶受体，其中的2型直接与肿瘤组织血管形成息息相关，血管内皮生长因子受体2型能有效地调节血管内皮细胞的通透性，促进肿瘤细胞的有丝分裂及新血管的生成，密度高的新血管有利于肿瘤的分化、生长，形成的通道作用还助于肿瘤转移。

阿帕替尼（即甲磺酸阿帕替尼），是我国自主研发的创新型抗肿瘤药物，是全球第一个被证明为可有效治疗标准化疗失败的晚期胃癌的靶向药物，临床诸多的报道大部分均是关于胃癌的治疗，作用原理是对血管内皮因子受体-2上的酪氨酸激酶产生抑制作用，特异性结合此受体上的酪氨酸三磷酸腺苷位点，高度的选择性抑制血管内皮因子受体-2酪氨酸激酶的活性，将血管内皮生长因子结合信号阻断，肿瘤血管的生成过程被强效的抑制，进而控制晚期胃癌的病情进展[6]。基于临床上对于阿帕替尼的报道，临床长期观察结果证明该药对多种晚期肿瘤的治疗有一定促进作用，笔者在获得乳腺癌患者及其家属的首肯后尝试性应用阿帕替尼。虽然临床上对于阿帕替尼作用于乳腺癌的治疗是在胃癌治疗基础上发展延伸而来，但是与乳腺癌发生、发展密切相关的因素中，血管内皮生长因子同样是其中最为主要的一部分，其含量高低对乳腺癌的治疗效果有一定的评价效果，因此在多线治疗失败后积极控制血管内皮生长因子的血液含量，对癌症的治疗进展有一定的重要意义[7]。该研究结果显示，实施阿帕替尼治疗后疾病控制率则为73.33%，中位无进展生存期为5.6个月，治疗过程中发生的不良反应包括高血压（21.86%）、蛋白尿（3.13%）、手足综合征（25.00%）、白（粒）细胞减少（6.25%）、血小板减少症（6.25%）、乏力（6.25%）和腹泻（6.25%）等，不良反应主要集中在1～3级，不良反应总发生率为75.00%。同时，患者在治疗前各项指标均高于参考上限值，在治疗后CEA （25.4±6.4）ng/mL、CA125（54.6±18.7）U/mL 和 CA153（108.7±44.8）U/mL 明显低于治疗前（P＜0.05）。钱朋飞等[8]对48例治疗失败的晚期乳腺癌患者进行阿帕替尼治疗，结果显示，患者疾病控制率为79.2%，中位无进展生存期2.3个月，不良反应为疲乏（45.9%）、腹泻（20.9%）、白细胞减少（27.8%）、中性粒细胞减少（33.4%）和恶心呕吐（16.7%），治疗后 CEA（25.9±3.2）ng/mL、CA125（25.0±2.8）U/mL 和 CA153（27.2±3.5）U/mL明显低于治疗前（P＜0.05）。与该研究结果基本一致。

综上所述，阿帕替尼对多线治疗失败的转移性乳腺癌患者有一定治疗效果，可延长症状无进展时期，较好控制不良反应，值得推广。