药物临床试验方案对受试者依从性的影响及管理策略

梁锦诗　黄凯文

[摘要] 目的 分析药物临床试验方案对受试者依从性影响的特点，探讨提高受试者依从性的策略。方法 选取该院2017—2018年8项药物临床试验项目的入组受试者共82例进行分析。结果 无按时按量使用试验药物、无按时到医院回访做相关检查和无按照要求填写每日记录是受试者无遵照研究方案的最主要的原因。临床试验方案设计因素中，口服途径、上市后研究、少于6个月的访视时间、每季度的回访频率、整个项目少于3次的检查、补偿总额少于1 000元的项目，受试者依从性较好（P<0.05）;对于治疗环境因素，门诊受试者和住院受试者的影响程度无明显差别（P>0.05）。结论 通过在试验立项时对试验方案复杂程度进行评估、受试者入组后进行充分知情和依从性教育、试验实施阶段试验机构管理流程的顺畅、积极开展相关的临床试验知识宣传等措施，将对提高受试者依从性起到积极重要的作用。

[关键词] 临床试验方案;受试者;依从性;管理策略

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2019）04（b）-0089-03

Influence of Drug Clinical Trial Protocol on Subject Compliance and Management Strategy

LIANG Jin-shi， HUANG Kai-wen

Shunde Hospital， Southern Medical University， Foshan， Guangdong Province， 528308 China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics of drug clinical trials on subject compliance and to explore strategies to improve subject compliance. Methods A total of 82 subjects from 8 clinical trials of the drug from 2017 to 2018 were selected for analysis. Results Failure to use the test drugs on time and in volume， without returning to the hospital on time for relevant examinations and not completing the daily records as required was the most important reason for the subjects not following the study protocol. Among the design factors of clinical trial plan， oral route， post-marketing study， visit time of less than 6 months， frequency of return visits per quarter， less than 3 inspections of the whole project， and projects with total compensation less than 1 000 yuan， the test The adherence was better（P<0.05）; there was no significant difference in the degree of influence between the outpatients and the hospitalized subjects on the treatment of environmental factors（P>0.05）. Conclusion By assessing the complexity of the trial program at the time of trial establishment， fully informed and compliant education after enrollment， smooth management of the trial organization during the trial implementation phase， and active implementation of relevant clinical trial knowledge and other measures， which plays a positive and important role in improving subject compliance.

[Key words] Clinical trial protocol; Subject; Compliance; Management strategy

臨床试验是验证药物在人体内安全性和有效性的唯一方法，因此受试者群体是临床试验必不可少的参与者。然而目前从事药物临床试验一线人员的共同感受是公众参与度不高，各个类型的临床试验受试者招募困难，严重影响药物临床试验的进展[1]，而成功招募受试者后各类试验项目仍面临着受试者在试验过程中不依从而脱落的情况[2]。因此，受试者的管理是药物临床试验管理中最为关键和困难的环节[3]。

研究方案是由主要研究者与申办者共同制定的，是临床试验实施的依据。与临床诊疗常规习惯差异较大的试验方案本身就可以导致试验方案违背、受试者脱落等问题。该文通过分析药物临床试验方案因素对受试者依从性的影响，初步探讨一下提高药物临床试验受试者依从性的策略，以期能够为药物临床试验工作提供有价值的参考。报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取该院2017年—2018年8项药物临床试验项目的入组受试者共82例。

1.2  方法

对药物临床试验方案相关资料进行分析，记录内容包括：給药途径、项目类型、完成项目时间、随访频率、检查次数、治疗环境以及试验相关获益等。

1.3  评价标准

受试者依从性指受试者在试验实施中对研究方案的服从遵照程度[4]，包括做到：①按时按量使用试验药物;②按时到医院回访做相关检查;③不服禁用药品;④按照饮食计划进餐;⑤按照要求填写每日记录等，把依从性程度按对研究方案的服从程度分为依从性良好、依从性差和脱落。依从性良好指受试者完全服从遵照研究方案，依从性差指受试者无完全遵照方案要求但研究者判断仍能继续入组试验，脱落是指临床试验中受试者由于各种原因不能完成试验规定的全过程而提前退出[5]。

1.4  统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计数资料使用率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  受试者无遵照研究方案原因分析

82例受试者中，无遵照研究方案标准，判断为依从性差受试者20例，占总入组例数的24.4%;脱落受试者5例，占总入组例数的6.1%。无按时按量使用试验药物、无按时到医院回访做相关检查和无按照要求填写每日记录是受试者无遵照研究方案的最主要的原因。见表1。

2.2  药物临床试验方案设计因素对受试者依从性影响分析

经分析发现，临床方案设计中的给药途径因素、项目类型因素、完成项目时间因素、随访频率因素、检查次数因素、治疗环境因素以及试验相关获益因素均对受试者依从性产生影响。给药途径因素中，吸入和注射途径的影响程度高于口服途径（P<0.05）;项目类型因素中，上市前研究的患者依从性比上市后研究低（P<0.05）;完成项目时间因素中，超过6个月的访视时间比少于6个月访视时间的依从性高（P<0.05）;随访频率因素中，每3个月回访一次的依从性比每周、每月的回访高（P<0.05）;检查次数因素中，整个项目检查少于3次的依从性比多于3次的高（P<0.05），试验相关获益因素方面，补偿总额超过1 000元的依从性比少于1 000元的低（P<0.05）;对于治疗环境因素，门诊受试者和住院受试者的影响程度差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3  讨论

3.1  受试者无遵照研究方案原因及受试者管理对策

药物临床试验是新药上市的必经环节[6]。然而有研究表明，只有当最终完成试验的病例数不少于试验方案设计总例数的80%时[7]，整个临床试验才能进行有意义的统计学分析。受试者依从性差、脱落是造成临床试验数据统计结果偏倚的关键因素[8]，由此可能产生以下几种后果：①一个原本有效的药物变成“无效”而失去上市的机会;②本来无效的药物被统计偏倚为“有效”上市而危害公众健康;③一些严重不良反应未能及时在上市前发现而危害公众健康;④数据偏倚造成统计出的新药注册剂量不对而危害公众健康[9-10]。因此，受试者的管理是当前药物临床试验工作的重要任务。该研究分析发现无按时按量使用试验药物、无按时到医院回访做相关检查和无按照要求填写每日记录是受试者无遵照研究方案的最主要的原因。基于这些不遵照研究方案的因素，我们对受试者进行了贯穿全过程的依从性管理措施，包括：①试验早期充分的知情同意和依从性教育，帮助受试者正确理解临床试验的意义和目的;②入组后研究者或 CRC 定期联络受试者，确保与受试者建立有效的沟通方式，提醒受试者按时回访;③每次回访检查用药日记卡记录，了解受试者服药情况，对存在无按时按量使用试验药物的受试者加强对药物和治疗的理解。

3.2  药物临床试验方案设计因素对受试者依从性影响及机构管理对策

受试者依从性程度与很多因素有关，除了治疗环境、用药途径、不良反应外还包括临床试验认知不足、受试者个人原因等[11]。有研究表明，同一城市或相邻地区多家医院同时段进行同个或相似方案的临床试验时也会出现竞争受试者情况而增加不依从性脱落率[12]，按地区生活指标探索合理的受试者补偿机制对于保护受试者权益、提高依从性也是非常重要的工作[13]。基于这些问题，经调查分析发现，临床试验方案设计中给药途径因素、项目类型因素、完成项目时间因素、随访频率因素、检查次数因素以及试验相关获益因素均对受试者依从性产生影响。对于按地区生活指标探索合理的受试者补偿机制方面，该研究的8项临床试验项目共82例受试者对于补偿总额超过1 000元的依从性比少于1 000元的低，主要原因考虑是在单次回访补偿费用不变，补偿总额高的项目，回访次数多，受试者的依从性差，与该研究显示完成项目时间长、随访频率高、检查次数多的项目受试者依从性差的结果相一致。项目类型因素、给药途径因素对受试者依从性影响度的差别，也反映了患者对临床试验认知度不高，对口服、上市后药物安全性的信任度较高，对有更多未知、不可控风险的Ⅱ、Ⅲ期注射剂或吸入剂药物存在不理解和抵触。因此，在机构对项目进行立项审查的环节中，机构办公室需要对试验方案设计的相关因素进行评估分析;在参与方案定稿的研究者会议上需要对与临床诊疗常规习惯差异较大的试验方案设计提出意见;在机构运行管理中需要积极开展相关的临床试验知识宣传，以及充分的知情同意以帮助受试者正确理解临床试验的意义和目的。

4  结论

加强对受试者的管理是药物临床试验顺利进行的重要保证。该院药物临床试验机构针对临床试验方案中对受试者依从性的影响采取一定管理措施，为机构更好地开展临床试验管理工作开拓思路。由于受试者依从性影响因素众多，需要临床试验机构继续从多方面着手不断完善和发展临床试验工作。

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