李兆申、辛磊：胰管结石体外冲击波治疗的“长海经验”

文图/中国医药科学 费 菲

胰腺是人体里一个位置隐匿的器官，“隐居”在腹膜后，毗邻结构复杂，兼具内外分泌重要生理功能。在食物消化过程中，胰腺分泌的胰液中的好几种消化酶起着“主角”的作用，尤其是对脂肪的消化。胰腺还可以分泌胰岛素调控血糖，其重要性不言而喻。2019 年5 月25日的第22 届ISMST 国际医学冲击波治疗大会上，海军军医大学长海医院消化内科主任、上海市胰腺疾病研究所所长李兆申院士团队辛磊副教授作了主题发言。

揭开胰管结石“真面目”

1995 年Michael L.Steer、Irving Waxman 等 在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的综述中仍将慢性胰腺炎称为一种“神秘”疾病，认为其病因不清，病程复杂，缺乏明确的治疗方案，临床转归不可预测。慢性胰腺炎最主要的病理改变之一是胰管结石，往往会导致梗阻性胰腺炎，引起患者出现反复腹痛，同时由于胰液分泌不足导致严重的营养不良。目前我国慢性胰腺炎治疗的现状是机制仍不明晰，无法根治，病程漫长，预后不良；外科手术创伤大，微创治疗在国内几乎空白。

Stevens T 于2004 年报道，胰管结石主要由碳酸钙晶体，胶体状基质，纤维蛋白，多糖，磷酸钙，少量钠、磷、镁构成。胰液中特定蛋白质的分泌异常形成微蛋白栓，围绕微蛋白栓，胰液中碳酸钙过饱和析出，进而形成致密的结石。以往把胰管结石比作溶洞中的钟乳石，胰管结石大多依附组织生长，当外科手术中切下结石后，在管腔中难以移动，也较难取出。有的结石直径巨大，甚至可达10cm，使得胰实质基本被结石所取代。有的结石虽然体积并不大，但生长位置恰好阻塞了分支胰管开口，出现结石嵌顿，往往形成胰腺囊肿，可导致胰液引流不畅、胰管高压，可引起慢性腹痛和急性胰腺炎发作。由于每个中心纳入患者和住院时间长短存在差异，胰管结石的发生率在慢性胰腺炎中为50%～70%。西方国家1993 年报道1552 例，随访7.4 年，胰管结石发生率为64%；日本2013 年报道506 例，随访2 年，胰管结石发生率为64%；欧洲2002年报道1018 例，随访5 年，胰管结石发生率为53%；我国2014 年报告2153 例，随访9.3 年，胰管结石发生率为76%，结石发生时间平均为5.8 年。

2018 年，李兆申团队有关胰腺结石分布的研究报道，通过结石重建和识别编程系统计算结石数量和空间分布情况时发现，很多胰管结石并不是单发的，尤其是与特发性慢性胰腺炎相比，酒精性慢性胰腺炎的结石更多，分布更均匀，类似“满天星”，很难通过单纯一次内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）或外科手术将结石取尽（该研究纳入247 例患者，刊于美国Pancreas 杂志）。

2018 年在广州发布的《慢性胰腺炎诊治指南》中提到：慢性胰腺炎的特征为胰腺组织进行性纤维化。目前尚无控制和逆转纤维化的有效方法。临床治疗原则是祛除病因、控制症状、改善胰腺功能、治疗并发症、提高生活质量，以期提高慢性胰腺炎患者的生活质量、节约社会医疗资源。主要治疗方法有药物、内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）、体外冲击波碎石（ESWL）和外科手术。其中最核心的问题是胰腺结石的处理。辛磊副教授指出，对我们消化内科医师来说，可联合应用ERCP 与ESWL 完整去除胰管结石，而将外科手术作为这两种技术的补救方式。

系列研究探索体外冲击波碎石特性

长海医院消化内科是国内首家开展胰腺结石ESWL 治疗的中心，自开展9 年来共计完成7500 余例次操作。通过体外冲击波碎石，把胰管结石震碎，随后通过ERCP 将结石取出。为改善胰管通畅性，部分患者还要在胰管内放置支架，起到通畅胰液引流的作用。

□辛磊：全球率先提出ESWL 并发症分类的长海标准获肯定

胰管结石ESWL 的适应证是大于0.5cm 阳性胰管结石；或因胰管结石位置不佳导致ERCP 插管失败。胰管结石体外冲击波碎石的禁忌证主要有胰腺恶性病变、胰腺脓肿、存在凝血功能障碍等，震波传递径路存在动脉钙化，腹腔动脉瘤等。ESWL 的传递径路是皮肤、肌肉、肝脏到胰腺，中间会涉及到胃肠道、结肠、肋骨，也有发生相应并发症。

对胰管结石成功碎石如何定义？Delhaye M、Tandan M 等将其定义为：体外冲击波碎石后，结石被碎成≤2mm 碎片；或X 线下证实结石密度降低，结石面积增加或结石分布不均填充主胰管和邻近分支胰管。李兆申团队总结早期的工作开展了一项体外冲击波碎石技术临床疗效研究，将主胰管中结石清除率为90%以上定义为完全清除。结果显示，纳入研究的214 例患者中90.8%的患者胰管减压成功，结石完全清除率为72.4%（155 例），部分清除率为15%（32 例）。

体外冲击波对胰管结石的碎石治疗流程如下：患者术前一天晚8 点后禁食，可服用降压药等药物，术中常规采用静脉麻醉，予以心电监护、吸氧；能量1～6级，冲击波频率60～120 次/分钟，每个震波周期冲击次数≤5000 次。

我国与国外在胰管结石体外冲击波碎石的治疗细节上存在差异。我国ESWL 通过缩短治疗时长，减少X 线曝光，使患者受益。2012 年，李兆申教授团队报道我国与国外ESWL 术的差异——震波频率：我国为120 次/分，德国、美国等国为90 次/分；震波能级：我国为16kV，西方国家为15kV；麻醉方式：我国为静脉镇静，西方国家为腰麻和全麻；患者体位：我国为左倾30 度，西方国家为平卧位；单次治疗时长：我国为60 分钟，西方国家为90 分钟；单次曝光时长：我国约为3.2 分钟，西方国家为5 分钟。

李兆申团队后续研究结果显示：慢性胰腺炎ESWL后的疼痛完全缓解率和部分缓解率为71.3%和24.0%。生 活 质 量ESWL 治 疗 前 后 评 分 对 比：（5.77±1.68）分 vs.（8.06±1.23）分 ，P ＜0.001 ；生 理 健 康 评 分：（86.87±18.67）分 vs.（89.20±14.77）分，P=0.277；心理 健 康 评 分：（62.24±21.49）分 vs.（68.53±16.44）分，P ＜0.009；体 重 中 位 数：（58.98±9.93）kg vs.（60.89±10.50）kg，P ＜0.001；糖尿病：ESWL 治疗前52例（24.3%）vs.治疗后 57 例（26.6%），P=0.657；脂肪泻：ESWL 治疗前24 例（11.2%）vs.治疗后 34 例（15.9%），P=0.203。我中心对ESWL 的应用完善了慢性胰腺炎的微创治疗体系，相关经验写入全国《慢性胰腺炎诊治指南》。

典型病例1：在外院既往内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）显示有高密度结石影，只能放置支架，转至我中心，开展体外冲击波碎石后发现，胰管内结石影变淡，再次行内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）后显示，结石已被清除。典型病例2：女性，45 岁，胰管多发结石，通过体外冲击波碎石，将结石碎小，再通过ERCP 取石，术中取出了白色碎渣样胰管结石，住院5天后检查发现，结石完全清除。典型病例3：女性，27岁，甘肃定西医务人员，胰管中存在X 线下不显影的阴性结石，临床表现为反复发作急性胰腺炎3 年，平均2～3 次/年，既往体健，无药物过敏史，无吸烟、酗酒等不良嗜好。实验室检查：常规检查（-），自身免疫指标（-），lgG、lgG4（-）。查体：BMI 16.5kg/m2、无阳性体征，诊断为复发性胰腺炎。影像学检查：胰腺CT 平扫+增强、胰腺MRI 平扫+增强可见胰管低信号充盈缺损影，内镜超声（EUS）、核磁胰胆管成像（MRCP）发现1.5 ～ 2cm 的巨大白色蛋白栓样结石，进行体外冲击波碎石，结石碎开，遂通过ERCP 取出碎渣样结石。

李兆申团队在国际上率先提出ESWL 后并发症分类分度的“长海”标准。这项研究于2014 年在Endoscopy（影响因子5.6）作为封面论文发表，同期配发编者按。ESWL 后并发症分类主要有出血、穿孔、感染、胰腺炎和石街，分度有轻度、中度和重度之分。此项研究一经推出，得到了国际上同行的认可和推崇。Endoscopy 杂志主编、欧洲著名内镜专家Peter 教授评价该研究在胰腺结石治疗方面极为重要，既往尚无该方面的报道。国际内镜组织主席Reddy 教授撰写综述高度评价，UpToDate 数据库循证指南引用。

在体外冲击波碎石的并发症研究方面，在参照泌尿系结石概念的基础上，李兆申教授团队提出了ESWL术后并发症“石街”的新概念（刊于2012 年AJG 杂志和2014 年欧洲消化内镜协会会刊Endoscopy 杂志）。临床中很多患者胰管结石虽较多，其胰液属于通而不畅，但通过体外冲击波碎石将结石完全粉碎后，碎渣样结石聚集胰管远端导致急性胰液引流障碍，此时患者出现剧烈疼痛，需经急诊ESWL 或ERCP 处理急性胰管梗阻。

体外冲击波碎石治疗的并发症研究共纳入634例慢性胰腺炎患者，接受1470 次体外冲击波碎石治疗。结果显示，总并发症为6.73%（99 例），其中最常见的是术后急性胰腺炎，发生率为4.35%（64 例）、感染1.36%（20 例）、石街0.41%（6 例）、穿孔0.27%（4 例）、出血0.34%（5 例）、胰瘘0.07%（1 例）。重度并发症3 例，分别为急性胰腺炎2 例，感染1 例。中度并发症13 例，其中急性胰腺炎10 例，石街1 例，出血1 例，胰瘘1 例。轻度并发症84 例，其中急性胰腺炎52 例，感染19 例，石街5 例，穿孔4 例，出血4 例。根据多因素分析研究结果提出了ESWL 术后并发症的危险因素和预防措施，以指导临床实践。男性、糖尿病、脂肪泻为体外冲击波碎石术后并发症的保护因素，胰腺分裂（首次ESWL20 例/并发症5 例，P=0.011，调整后OR值=4.38）、未及时治疗（首次ESWL634 例/并发症62例，P=0.048，调整后OR 值=1.28）为ESWL 术后并发症的危险因素。

李兆申团队还针对一些国际尚未达到共识的焦点问题及复杂病例进行创新性研究，包括胰腺囊肿合并结石的ESWL 治疗（刊于美国消化内镜学会会刊Gastrointestinal Endoscopy，2016）、胰腺手术后结石再发的ESWL 治疗（刊于Pancreatology 2017）、内镜术中嵌顿附件的ESWL 救援技术（刊于Endoscopy 2014、2015）、儿童慢性胰腺炎的ESWL 治疗。

既往认为胰管结石合并假性囊肿不能应用ESWL。李兆申团队通过原理分析认为，冲击波是通过不同密度时释放能量，理论上可用于治疗胰管结石合并假性囊肿，遂在国际上率先开展ESWL 治疗结石合并假性囊肿，共治疗89 例（占同期ESWL 患者7%）。研究认为，ESWL 技术安全性较好，可解决临床难题，避免开腹手术的创伤以及多步骤内镜的高治疗风险和低成功率。在此基础上，李兆申团队提出了胰管结石合并假性囊肿分型的概念，将之分为Ⅰ至Ⅲ型，并刊于2016 年美国消化内镜学会GIE 杂志。统计结果显示：Ⅰ型和Ⅱ型囊肿6 个月消失率为100%，Ⅲ型囊肿为56%。结果认为，ESWL 治疗胰管结石合并假性囊肿安全有效。

李兆申团队还在国际上率先开展ESWL 治疗胰腺术后患者。胰腺外科手术后有25%的患者会复发胰管结石。这类患者难以再次手术，开展内镜治疗亦十分困难，对于这部分无法通过胰腺手术和内镜治疗的患者，可进行ESWL 治疗以缓解患者症状，解决临床难题。共治疗50 例，均取得较好治疗效果且安全性可控。

研究还发现，ESWL 治疗对于胰腺外科手术后患者同样安全有效。ESWL 治疗后患者疼痛明显缓解，生活质量显著提高（该团队刊于2017 年Pancreatology 的文章）。48 例患者疼痛频率ESWL 术前术后差异有统计学意义，P ＜0.001；VAS 评分ESWL 术前术后差异有统计学意义，P ＜0.001；生活质量评分61.9±15.7 vs.79.2±12.1，P ＜0.001；身体健康评分ESWL 术前术后49.7±41.1 vs.74.5±41.1，P ＜0.001。

既往需要通过开腹手术解决结石导致的内镜附件嵌顿，如今可通过ESWL 将内镜附件嵌顿松解后顺利取出。李兆申团队开展了内镜附件嵌顿ESWL 辅助治疗研究，可有效预防内镜术中严重并发症，避免外科开腹手术（结果刊于2014 年和2015 年Endoscopy 杂志）。

该团队还开展了青少年慢性胰腺炎胰管结石的ESWL 治疗，5 年间共治疗72 例青少年慢性胰腺炎胰管结石（同期成年人慢性胰腺炎为1063 例）。研究发现ESWL 是青少年慢性胰腺炎的安全治疗手段，ESWL 对青少年胰管结石的治疗安全性与成年人相近。从并发症统计数据看，ESWL 是青少年慢性胰腺炎的安全治疗手段。ESWL 术后胰腺炎：青少年7例（9.7%），成年人98 例（9.2%）；石街：青少年1 例（1.4%），成年人7 例（0.7%），以上两项青少年与成年人的差异均不具有统计学意义。青少年无其他并发症，而成年人还有感染、出血、穿孔及其他并发症。其中轻度并发症：青少年6 例（8.3%），成年人113 例（10.6%）；中度并发症：青少年2 例（2.8%）、成年人20 例（1.9%）；差异不具有统计学意义。

与成年人相比，青少年ESWL 后ERCP 的成功引流和结石清除率相仿。主胰管狭窄：青少年35 例（48.6%）、成年人42 例（58.3%）；成功引流：青少年65 例（90.3%），成年人68 例（94.4%）。结石清除率：完全清除：青少年61 例（86.1%），成年人68 例（94.4%）；结石部分清除率：青少年9 例（12.5%），成年人2 例（2.8%）；清除失败：青少年1 例（1.4%），成年人2 例（2.8%）。对青少年ESWL 治疗平均随访3年后发现，青少年具有生长的追赶效应。治疗前由于胰管梗阻，青少年往往出现生长缓慢，身高明显落后于同龄人，经过胰酶替代治疗等系统治疗后，身高出现显著增长。ESWL 前身高与ESWL 前同期标准身高差异有统计学意义（P=0.009），随访身高与随访同期标准身高差异无统计学意义（P=0.06）。

总结长海医院18 年的临床研究，可归结为12 字经验：“胰带一路，牢记使命，胰路前行”。自2001 年起，临床采用胰腺疾病多学科协作（MDT） 模式，以胰腺为纽带，消化内科、胰腺外科、病理科、影像科、肿瘤科、放疗科和核医学科等多学科协同，将基础与临床相结合，以转化医学为导向，以关键难题为目标，聚焦胰腺癌早期诊断和综合治疗、重症胰腺炎综合救治新模式、慢性胰腺炎微创治疗新体系。作为全国最大、国际三大慢性胰腺炎治疗中心之一，长海李兆申团队创建了慢性胰腺炎微创治疗新模式中，建立“MEES”微创治疗新模式——药物治疗到体外冲击波碎石，到内镜微创治疗，最后是外科手术，实现了集成创新。累计治疗7500 余例次来自全国各地的患者，总成功率为95%，总有效率＞90%，并发症＜5%。