抗生素缘何对“杀不死也灭不掉”的耐药菌“束手无策”？

2019-07-12车翀

祝您健康 2019年7期

车翀

据《纽约时报》等多家媒体报道，一种名为耳念珠菌的多重耐药性真菌日前在美国多地爆发。据悉，纽约市西奈山医院去年5月为一名老年男子做腹部手术时，发现他感染了一种“神秘而致命”的真菌，医院迅速将其隔离，但该男子最终在住院90天后死亡，可这种致命的真菌却顽强地存活了下来。更为棘手的是，病房很多地方都遭到了入侵，院长Scott Lorin表示，为此院方对墙壁、病床、门、水槽、电话等都进行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。

这则新闻日前经多家媒体的传播与转发，引起了不小的轰动，大家不禁担忧：超级细菌不时出现，超级真菌也要来了吗？其实，无论是超级细菌还是超级真菌，超级二字意指的便是抗生素耐药。人类对抗病原菌的主要手段就是使用抗生素，如果病原菌对抗生素耐药，我们是不是束手无策了呢？这些耐药菌种为何频繁现身，我们又该如何应对？笔者有幸采访到了南京鼓楼医院副院长、感染科主任吴超教授，与大家聊聊抗生素耐药的前世今生。

抗生素耐药的前世

抗生素耐药其实并不是一个很“新”的问题，相反，这个问题其实相当古老，甚至有可能比人类的历史更久远。抗生素最早来源于一些能够抑制细菌生长的微生物（主要是霉菌）的分泌物。这些霉菌能够分泌抗生素却不会被分泌出的抗生素杀死，也就具有对抗生素的抗性。这就是最早的天然抗生素抗性，也叫作内在抗性（intrinsic resistance）。曾有科学家在北极冻土中提取到3万年前的古DNA，从中发现了较高多样性的抗生素抗性基因，这说明抗生素耐药早在上古时期便已存在。但在自然环境中，存在内在抗性的菌种很少，数万年间也并未大规模出现新的耐药菌种，那为何抗生素耐药会在如今愈演愈烈，在短短数十年间就成为了一个危害公共卫生安全的重大问题呢？这还要从人类发现和使用抗生素的历史说起。

抗生素耐药的今生

最早发现青霉素的是著名化学家、生理学家弗莱明，1928年夏天，他意外地发现培养的金色葡萄球菌被落入培养皿的青霉菌的分泌物溶解杀死了。进一步研究后，他便从青霉菌的分泌物中提取出了一种抑菌物质，尽管纯度不够高，但这仍然是人类与病菌数万年的对抗历史中第一次占据上风的序幕——青霉素被发现了。20世纪40年代初，美国的药厂开始生产青霉素并已经可以大批量生产，这在第二次世界大战中挽救了无数士兵的生命。我们在战争剧中常听到的价比黄金的药物——盘尼西林，便是青霉素当时在中国的名字。

刚刚开始应用，青霉素疗效甚佳，能够非常有效地对抗创口的感染化脓（主要是金葡菌感染），但是随着大规模使用，到了20世纪50年代，问题就出现了：部分金黄色葡萄球菌耐药了。这些金葡菌会产生青霉素酶，在遇到青霉素的时候将其分解，它们不再那么惧怕青霉素了！科学家们便开始尝试更新抗生素以对抗耐药的金葡菌，于是发明了半合成青霉素，包括氨苄西林、青霉素V、氯唑西林等，大家熟悉的阿莫西林也是其中的一种。后来，科学家又发明了头孢菌素类抗生素。

1967年，英国的医生发现了一种新的细菌——耐甲氧西林金色葡萄球菌（MRSA），这种菌不仅对半合成青霉素耐药，而且对头孢菌素、氨基糖苷类抗生素以及部分碳青霉烯类抗生素耐药，时至今日这种菌都是院内耐药菌感染的重要“凶手”，也可算是最早的“超级细菌”了。

与此同时，杆菌也出现了新的问题：革兰氏阴性杆菌开始出现耐药，由这些杆菌所致的腹腔、肠道感染和部分肺炎开始难以控制。这再一次激发了抗生素的研发：三代头孢菌素类、氨基糖苷类等抗生素出现了。这些抗生素持续使用至今，但是較为严重的细菌耐药情况仍时有出现。

碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南等）自1979年研制成功以来，是抗感染用药中抗菌谱最广、抗菌作用较强的一类抗生素，俗称"抗生素的最后一道防线"，医生只有在其他抗菌药均使用无效后才会启用。但是，临床分离到的碳青霉烯类抗生素耐药菌越来越多。

从第一代头孢菌素出现的20世纪60年代算起，时至今日才近50年，目前最好的碳青霉烯类抗生素如泰能等，也才临床使用约30年，然而这些药物的耐药情况也正在愈演愈烈。尽管大量新品种、新类型的抗生素都在研制之中，但是耐药菌发展的速度仍让人十分忧虑。

谁是因谁是果？我们究竟在担忧什么？

现状是亘古存在的细菌耐药正随着人类抗生素的使用飞速发展，自然细菌耐药是因，抗生素的升级是果。细菌的本能之一就是生存，为了生存，细菌必然不断进化，而我们不可能停止使用抗生素，所以抗生素升级与细菌耐药的过程必然发生也必将持续。一个又一个耐药菌的出现并不会使医生们感到震惊，真正让人担忧的到底是什么？

“真正令人担忧的是细菌耐药的发展速度过快，”吴院长告诉记者。可以说，抗生素的应用必然导致新的耐药菌出现，而大规模应用抗生素加快了细菌的进化速度。不合理使用抗生素，则是以前所未有的、十分危险的速度加速了细菌的进化。我们真正担忧的便是“抗生素发明并应用——细菌耐药——新抗生素发明并应用”这一良性循环过程被打破，细菌耐药的进化速度失控，“有一天，某一种新耐药菌出现时我们手头无药可用了”，这就会给公共卫生安全带来极大的挑战。

耐药菌致病，也是要“讲条件”的

相交于外界更为熟知的“超级细菌”，前些日子引起各界高度关注的耳念珠菌属于真菌，而真菌的耐药情况报道得较少。但无论是面对耳念珠菌还是耐药细菌，医生们都会感到棘手。这些“超级”菌种也不会广泛地流行，更多的是发生院内感染，即医院获得性感染。而导致医院获得性感染的这些菌种，绝大部分都属于条件致病菌，或者称为机会性致病菌（opportunistic pathogen）。

所谓条件致病菌，通俗的理解就是这个菌种可能本就存在于人体，它和正常菌群之间、和机体免疫力之间可以保持平衡，因此并不会导致患病，甚至可能就是一个“过路菌”。是在某些因素的作用下，这种菌种与机体的平衡、菌群之间的平衡被打破了，这就会造成难治的感染。

人体可以说就是一个储菌器，如果将肠道、呼吸道、生殖道等腔道中的细菌全部提取出来可能有数千克重！但这些细菌绝大多数都是益生菌或是无害菌，少数有害菌、致病菌可能存在，但是不会致病。这些细菌中，绝大部分对抗生素不耐药，小部分对抗生素耐药，当我们过分使用抗生素，比如大量、长期使用广谱、高级抗生素，不耐药的细菌会被大量地杀死，剩下的自然是不怕抗生素的耐药菌。这些菌种此时就成了体内的优势菌，正常的菌群被杀死后，既没有其他菌群的代谢产物来抑制条件致病菌的生长，死去的正常菌群也不会抢夺耐药菌的养分，这就给这些耐药菌创造了绝佳的生长环境，后果是难以控制的耐药菌感染。相比于进化过程中的“自然选择”，这就相当于在人体的内环境中进行了“人工选择”，人为地选择出了耐药菌，还给耐药菌的生长提供了良好的环境。

这样的选择发生在真菌上，可能选择出来的就是耐药真菌、“超级真菌”，耳念珠菌就是如此。值得注意的是，真菌普遍存在于自然环境中，同时，也可存在于人体内，目前比较常见的包括曲霉菌感染、毛霉菌感染。

真正发生了严重的耐药细菌、耐药真菌感染的病例，几乎都是患有严重基础疾病、长期住院的患者，机体免疫力情况很差，再加上长期、大量地接受抗生素治疗。比如严重的甲流患者后期经常出现曲霉感染，是因为一直大剂量应用抗生素以后机体里“好的细菌”都没有了，只有曲霉菌这些耐药菌生存了下来。这些其实就是一个词——“菌群失调”。

抗生素耐药，缘何愈演愈烈？

我国抗生素耐药的现状在世界范围内是相对严重的，这主要还是与我们抗生素的不当使用有关。我国抗生素的使用率与使用量一直处于相当高的水平。在日常的医疗行为中，遇到发热或可能存在病毒感染的时候，常常不去区分可能发热的原因，医生为了尽快控制感染、控制疾病进展，患者为了尽快缓解症状、解除疾病，都不约而同地倾向于接受和使用广谱、高级抗生素治疗，这几乎形成了相对固定的很多医生和患者的习惯模式和思路。但病毒感染或普通感冒是根本不需要服用抗生素的。很长一段时间内，抗生素尽管作为处方药，但在街头药店中几乎唾手可得，很多患者也会不正确地自行服用抗生素，治疗无效后再去医院，这都属于抗生素滥用。而这个观念亟需规范、更新。

另一方面，由于观念和条件的限制，很多医院的感染科建设情况并不好，抗生素使用在很长一段时间内没能作为一个需要注意的问题被有效、有意识地管控。尽管前些年开始，国家卫计委（现为国家卫健委）、各级医疗主管部门发布了一个又一个日益严格的规定、规章来规范抗生素使用，但是由于监管、意识、利益牵扯等多种因素，执行的情况并不理想。

其实抗生素使用应该有一个重要的环节——微生物培养检测，这项实验室检查可以说是抗生素使用的指南与导向。很多医院微生物检测的相关人手严重不足，难以及时甚至难以有质量地完成微生物检测，而且通常也需要较长的等待时间（一周甚至更长），国内很多医院的送检率远低于国外。“当然，我们允许经验用药，但是经验用药必须是有规范、科学地使用，而不是盲目大剂量应用高级抗生素，等送检结果出来后还是应该按细菌培养的结果针对性地调整用药，”吴教授说道。

除了医疗领域，抗生素滥用同样发生在畜牧养殖业中。2017年的一项统计显示，中国每年生产抗生素原料约21万吨，年总产量的46.1%（约9.7万吨）被用于畜牧养殖业中。猪场超量超期用药随处可见，多种抗生素混用、“人药兽用”以及違规使用原料药等错误用药也时有发生，这不但会造成药物浪费，还可能导致菌株耐药。我国喹诺酮类抗生素（诺氟沙星、环丙沙星等）耐药情况相当严重的一个重要原因便是畜牧业大量使用喹诺酮类抗生素。

当出现“超级细菌”、超级真菌的病例，我们需要害怕吗？

其实并不需要。在世界范围内，耐药菌病例的发生都有一个趋势：发达地区多于落后地区、城市多于乡村、大型中心医院多于地方医院。目前大多数多重耐药菌感染病例都发生在卫生条件较好、管理较为严格的大型医院中，这恰恰也给了医护工作者们更加高效、规范地处理问题的机会。各大医院都有应对耐药菌感染的预案、规范，如第一时间严格隔离、消毒。美国此次暴发病例甚至拆除了病房的空调系统与地板，也说明针对耐药菌病例消毒处理的严格与认真。

耐药菌感染的发生需要特殊的环境，几乎不可能发生大家担心的耐药菌大规模流行。当然，确实存在社区获得性的耐药菌感染病例，国外曾出现过耐药菌在小范围内传播的案例，但那也与发病社区、群体具有高度相似的抗生素滥用经历、发病者们相似的身体状况（基础疾病、高龄等）有着重要的关联，健康人群、合理使用抗生素的人群可以无须担心。

应对细菌耐药，我们可以做些什么？

源头控制，最关键

宏观上说，规范抗生素使用需要各方协调努力，上级主管部门牵头各医院的制度建设、医生的培训与观念改变等，都十分重要。而微观上来说，应对细菌耐药需要我们每个人从常识、从日常做起。国家在规范医院抗生素使用方面做了很多努力，规定也越来越严格，未来应该可以建立起更加科学健康的抗生素使用模式。兽用抗生素的管控也成为国家卫生工作的重点之一。

很多药物研发、医学研究都是在研究怎么用抗生素，而从耐药菌防范和感染控制的角度来说，医生和患者都需要思考如何不用、少用抗生素。只有从源头控制住了抗生素的滥用，才能逐渐恢复抗生素使用与耐药菌产生之间的平衡。

合理对待，勿恐慌

日常感冒是不需要使用抗生素的，发热也不是使用抗生素的指征。需要使用抗生素时，一定要前往正规医院就诊，由医生进行治疗。另外，要了解抗生素的使用可能会导致耐药菌株产生，存在远期健康风险，因此，尽量不要主动要求医生使用抗生素。

耐药菌感染大多发生在医院，院内也相对容易出现耐药菌，所以健康人群在院期间需特别注意自我保护。最值得注意的就是手部卫生。医护工作者们必会的七步洗手法是十分严格的洗手消毒方法，大家也可以适当学习，在接触过医院等高危环境后一定要做好手部卫生。如果确实因为疾病、探视亲友、医学采访等原因前往医院，应主动避开感染病例较多的呼吸科、ICU等，尤其应远离标注了危险、禁入、远离或是生化危害标志的区域。

（编辑王幸）