TP方案联合曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体 2阳性乳腺癌的疗效评价

尹子毅，张铁，曲更宝

首都医科大学附属北京天坛医院乳腺外科，北京1000700

乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，发病早期无特异性症状，确诊时多已处于进展期，治疗难度较大。关于乳腺癌发病机制的研究表明，乳腺癌预后不良的主要因素之一为人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor 2，HER2）阳性。HER2基因是一种原癌基因，存在酪氨酸激酶活性，HER2阳性乳腺癌细胞的增殖活性更强，局部浸润、远处转移的风险较高[1-2]。相关调查显示，15%～20%的乳腺癌患者存在HER2阳性，此类乳腺癌治疗难度较大[3]。当前，临床多会对乳腺癌患者展开手术、化疗、靶向治疗等综合治疗，可有效抑制肿瘤细胞的增殖，延长患者生存期。抗HER2靶向治疗是近年来HER2阳性乳腺癌患者的常用治疗方式之一，通过应用曲妥珠单抗这一HER2靶向药物，可准确杀灭肿瘤细胞，进而达到有效控制患者病情的效果。本研究旨在探讨术前TP方案联合曲妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年8月至2018年9月首都医科大学附属北京天坛医院收治的HER2阳性乳腺癌患者的病历资料。纳入标准：①参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）》[4]确诊为乳腺癌；②HER2阳性且荧光原位杂交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测HER2基因扩增；③单侧初发乳腺癌；④有可测量病灶；⑤生存期＞6个月。排除标准：①合并其他器官、系统严重疾病者；②既往有其他部位恶性肿瘤；③认知、精神障碍者。根据纳入、排除标准共纳入70例HER2阳性乳腺癌患者，所有患者均为女性，根据治疗方案不同分为观察组和对照组，每组35例，两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征[ n（%）]

1.2 治疗方法

对照组患者给予多西他赛联合卡铂（TP方案）治疗：多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天，每3周为1个疗程，卡铂5～6 mg/（ml·min），静脉滴注，第1天，每3周为1个疗程，共治疗4个疗程。

观察组患者给予TP方案联合曲妥珠单抗治疗，多西他赛、卡铂药物及用药方法与对照组一致；曲妥珠单抗首次剂量为8 mg/kg，静脉滴注，随后每周给予6 mg/kg维持剂量，静脉滴注，每3周为1个疗程，持续治疗4个疗程。

1.3 疗效评价

参照世界卫生组织（WHO）制定的实体瘤疗效评价标准[5]进行疗效评价，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。CR：肿瘤完全消失，持续1个月以上；PR：肿瘤体积缩小≥50%，持续1个月以上；SD：肿瘤体积缩小＜50%或增加＜25%；PD：肿瘤体积增加≥25%或出现新的病灶。其中CR分为病理学完全缓解（pCR）及临床完全缓解（cCR），pCR定义为手术标本内原发肿瘤区域及区域淋巴结均未见浸润性肿瘤细胞。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 血清肿瘤标志物检测

治疗前及疗程结束后，分别采集了两组患者空腹静脉血，通过酶联免疫吸附试验检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管内皮生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth fanctor，TSGF）水平。

1.5 不良反应

统计两组HER2阳性乳腺癌患者心肌损伤、粒细胞减少、血小板计数减少、恶心呕吐、腹胀腹泻、肝功能不全、口腔溃疡、脱发、发热不良反应的发生情况。

1.6 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者总有效率为82.86%（29/35），高于对照组的54.29%（19/35），差异有统计学意义（χ2=6.629，P＜0.05）。（表2）

表2 两组HER 2阳性乳腺癌患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者心肌损伤、粒细胞减少、血小板计数减少、恶心呕吐、腹胀腹泻、肝功能不全、口腔溃疡、脱发、发热不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表3 治疗前后两组HER 2阳性乳腺癌患者血清肿瘤标志物水平的比较

表4 两组HER 2阳性乳腺癌患者不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，多发人群为女性，相关流行病学调查结果显示，在女性肿瘤死亡原因中，乳腺癌居第6位[6-7]。HER2是人表皮生长因子受体，在正常机体组织中表达量极低，可对正常组织细胞的增殖、分化产生调控作用，但过表达不利于细胞的增殖及转化。近年来，大量临床研究结果显示，乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤患者行免疫组织化学检查可见HER2过表达，并伴有基因扩增[8-9]。对于HER2阳性乳腺癌患者，病情更为严重，肿瘤血管生成功能更强，治疗难度大。现阶段，乳腺癌的治疗方式较多，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等，其中靶向治疗是近年来的热点，可精准杀灭肿瘤细胞，进而有效改善患者预后。

TP方案是近年来治疗乳腺癌的一种常用治疗方式，可有效促进肿瘤细胞凋亡。杜敏等[10]的研究给予老年乳腺癌患者TP方案化疗，发现治疗后总有效率为67.8%，5年无瘤生存率为71.1%。本研究结果显示，观察组患者总有效率为82.86%，高于对照组的54.29%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示与常规化疗相比，抗HER2靶向治疗有助于进一步提升患者疗效。

CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF均为常见的乳腺癌血清肿瘤标志物，大量临床研究表明，乳腺癌患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平上升，且上升程度直接决定肿瘤侵袭、转移能力，因此上述指标常被应用于乳腺癌诊断及疗效判定[11]。衡园[12]的研究对HER2阳性乳腺癌患者开展抗HER2靶向治疗，结果显示，治疗后患者CEA水平由治疗前的（32.52±1.53）ng/ml下降为（8.99±1.11）ng/ml，其他肿瘤标志物水平也明显下降，且对心肌无明显损伤。本研究结果显示，治疗后观察组患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），提示与常规化疗相比，抗HER2靶向治疗有助于进一步降低HER2阳性乳腺癌患者血清肿瘤标志物水平。

在恶性肿瘤治疗中，靶向治疗具有高效、低毒等多方面的优势，原理主要为将正常细胞中表达量极低或不表达，但在恶性肿瘤中高表达的基因及其产物作为治疗靶点，最大程度杀灭肿瘤细胞，且对正常细胞的杀伤作用较小。曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，可特异性与HER2受体胞外段结合，阻断其同源二聚体，并干扰HER2生成HER2异源二聚体，介导肿瘤分子中HER2受体的内吞作用，从而使肿瘤细胞凋亡[13]。不仅如此，曲妥珠单抗还能够阻断HER2介导的信号通路，上调并活化P27蛋白，使肿瘤细胞停滞于G1期，进而抑制其增殖[14]。本研究结果显示，应用曲妥珠单抗靶向治疗后，总有效率较为理想。但有临床研究结果显示，曲妥珠单抗靶向治疗存在一定的心肌毒性，联合化疗可能会加重不良反应[15]。本研究结果显示，两组患者心肌损伤、粒细胞减少、血小板计数减少、恶心呕吐、腹胀腹泻、肝功能不全等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示抗HER2靶向治疗在不良反应方面与常规化疗相当，表明TP方案联合靶向治疗安全性理想。

综上所述，TP方案联合曲妥珠单抗靶向治疗HER2阳性乳腺癌可获得良好的临床疗效，可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，且未增加不良反应。但此次研究样本量有限，且未行长期随访，尚需展开进一步研究，以探讨HER2阳性乳腺癌通过抗HER2靶向治疗的疗效。