益气化瘀清热方治疗小儿难治性肾病临床观察

张秋月， 翟文生， 刘翠华， 张霞， 杨濛， 张建， 郭庆寅， 宋纯东

小儿肾病综合征是儿童常见肾小球疾病之一，分为原发、继发和先天性3种类型，其中以原发性肾病综合征为主，约占儿童肾病综合征总数的90%[1]，且我国儿童原发肾病综合征有77.6%～91%对激素初始治疗敏感，但有80%～90%的患儿易出现复发，其中25%～43%为频复发或激素依赖[2]。现将对激素其中激素耐药型、激素依赖型及频繁复发型的原发性肾病综合征统称为难治性肾病，难治性肾病约占原发性肾病综合征的30%～50%，预后较差，少数可发展到肾功能衰竭。西医对儿童难治性肾病综合征的治疗主要以激素联合免疫抑制剂治疗[3]，其中免疫抑制剂多选用他克莫司、环磷酰胺等，近年又有研究发现利妥昔单抗治疗该病疗效明显[4]，这些药物虽有一定疗效，但副作用较大，易引起代谢紊乱、机体免疫力降低等症状。因此，进一步寻找最佳治疗方案及减少激素及相关免疫抑制剂的副作用，是现代研究的重点。我们采用益气化瘀清热方联合西药治疗该病取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年7月至2014年7月河南中医学院第一附属医院和郑州市儿童医院收治门诊和住院的难治性肾病综合征患儿60例，按随机数字表法分为对照组和观察组各30例。对照组中男23例，女7例；年龄2～16岁，平均(6.68±2.00)岁；病程6个月至4年，平均(1.47±1.29)年；激素敏感频繁复发型21例，激素依赖型7例，激素抵抗型2例。观察组中男22例，女8例；年龄2～17岁，平均(8.40±3.64)岁；病程6个月至5年，平均(2.34±2.00)年；激素敏感频繁复发型22例，激素依赖型5例，激素抵抗型3例。两组患儿在性别、年龄、病程及临床分类方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会儿科学会肾脏学组于2016年制定的儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南[5]，制定以下难治性肾病综合征诊断标准。(1)激素敏感频繁复发型：以泼尼松足量[2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)]治疗≤4周尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次，或者1年内复发≥4次。(2)激素耐药型：予足量泼尼松治疗>4周尿蛋白仍阳性者。(3)激素依赖型：对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。

1.2.2 中医辨证标准 参照本院特色病种诊疗规范进行辨证分型，属气阴两虚兼血瘀证，主证：面色无华；疲乏无力；易感冒；多汗。次证：手足心热；面色晦暗；口干咽燥；舌质紫黯或舌淡有齿痕；苔少；脉细数或细涩。

1.3 纳入标准 (1)符合难治性肾病综合征的诊断标准且中医辨证符合气阴两虚兼血瘀者；(2)年龄≤18岁；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)经检查证实由过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙型肝炎相关性肾炎、糖尿病肾病等继发性因素所致；(2)血肌酐>177 μmo1/L；(3)合并有尿路感染、心、脑、肝及造血系统等严重原发性疾病和精神疾病者。

1.5 剔除、脱落及终止实验标准 (1)患儿病历资料记录不完整或实验室检查缺失者；(2)受试过程中出现严重的并发症；(3)受试者随访期间各种原因失访；(4)违反研究方案。

1.6 治疗方法 对照组：常规予抗感染、抗凝、利尿等对症治疗，应用足量强的松(2 mg/kg)诱导缓解。若治疗4周内尿蛋白未转阴，可继服至转阴后2周，一般用药8周，最长不超过12周，后规律减药。激素总疗程为36周。在应用激素治疗12周病情未缓解或部分缓解、激素依赖或常复发者，加用10 mg/(kg·d)环磷酰胺注射液加入生理盐水100 mL静脉滴注，每月1次，累计总剂量不超过200 mg/kg。针对肾病频繁复发者或应用激素治疗12周病情未缓解或部分缓解、激素依赖者，加用8～12 mg/(kg·d)环磷酰胺注射液加入生理盐水100 mL静脉滴注，每月1次，累计总剂量不超过168 mg/kg。观察组在对照组治疗基础上加用益气化瘀清热方加减(黄芪30 g，党参、蒲公英各15 g，黄芩10 g，丹参20 g，水蛭3 g),水煎至200 mL，早晚各1次，饭后温服。4周为1个疗程，共9个疗程。

1.7 观察指标 (1)临床疗效及复发率；(2)疗效指标：24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血总胆固醇、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原；(3)安全性指标：一般体检项目，包括不良反应的症状及体征；血常规；肝功能及肾功能检查。

1.8 疗效判定标准 参照中华医学会儿科学会肾脏学组于2016年制定的儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南。(1)临床治愈：完全缓解，停止治疗>3年无复发；(2)完全缓解：血生化及尿检查完全正常；(3)部分缓解：晨尿蛋白阳性(≤++)和(或)水肿消失、血清白蛋白>25 g/L；(4)未缓解：晨尿蛋白≥+++。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

注：与对照组比较，Z=-2.094，P<0.05。

表1结果表明，观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组复发情况比较 治疗后观察组复发率为36.7%(11/30)，显著低于对照组70.0%(21/30)，差异有统计学意义(χ2=6.696，P<0.05)。

2.3 两组治疗前后疗效指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后疗效指标比较

注：与治疗前比较，at=-3.017，-6.654，-6.653，-6.585，-6.653，-6.623，-2.944，-6.248，8.763，-5.567，-5.419，9.500，P<0.05；与对照组比较，bt=3.248，4.844，-5.445，-2.744，-2.587，-4.026，P<0.05。

表2结果表明，观察组治疗后血白蛋白、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间高于治疗前，24 h蛋白定量、总胆固醇、纤维蛋白原低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组在改善以上指标方面优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组安全性指标比较 见表3。

表3 两组安全性指标比较(n)

表3可见，两组患儿治疗前后在血常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮和血肌酐方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，并未发现严重不良反应。

3 讨论

难治性肾病作为原发性肾病综合征的一种，其发病可能与分子遗传、免疫及炎症介质方面有关，其难治的原因多为感染、血栓及栓塞并发症、脂质代谢紊乱[6]、激素和细胞毒药物等免疫抑制剂的长期应用或应用不规范、病理类型不同、继发性甲状腺功能减退等。本研究发现，中医药可明显改善难治性肾病气阴两虚夹血瘀证的临床症状，且能降低该病的复发率，明显优于单纯应用西药治疗的效果。

难治性肾病综合征多表现为水肿、大量蛋白尿，故该病归属于传统医学中“水肿”“尿浊”“虚损”等范畴，该病病程长，病因病机复杂，迁延难愈。临床中我们认为该病虚实夹杂，以虚为本，以实为标。其本为脏腑功能失调，导致气血阴阳虚衰，其标为热瘀夹杂。该病病程长，且应用大量类似温阳药的激素治疗，易耗气伤阴，出现气阴两虚之症；当正气虚损则无力推动血行，引起血瘀；且正气虚损，易受外邪侵袭，外邪入里化热，瘀热互结，进而水液代谢紊乱，导致病程缠绵难愈。现代研究发现难治性肾病难治普遍存在高凝血症，乏力，且多有反复感染。故该病“虚”是根本病因，“瘀”是其主要病因，而“热”是其加重因素。临床辨证施治应虚实并重；防治并举；同时把活血化瘀法贯穿疾病始终[7]。故临床应用黄芪、党参、丹参、水蛭、黄芩、蒲公英组成益气化瘀清热方治疗小儿难治性肾病，经过20余年的临床观察，效果较好。该方君以“治内伤气虚之圣药”性甘、味微温的黄芪，入脾、肺经，补气固表，利水退肿；臣以味甘性平的党参，入脾、肺经，益气生津，助黄芪补益正气；佐以味苦、微辛、性微寒的丹参，入心、心包、肝经，活血祛瘀，凉血养血；水蛭性平，味咸、苦，入肝、膀胱经，破血逐瘀，通经消瘕，与丹参共奏活血祛瘀之功；黄芩味苦，性寒，入心、肺、胆、大肠、小肠经，清热燥湿、泻火解毒，联合性苦、味甘寒的蒲公英，加强本方清热解毒之力。以上诸药相伍，益气为主，化瘀与清热并用，扶正与祛邪兼顾，使正复邪去，诸症缓解。

自拟益气化瘀清热方现代药理研究发现，黄芪中可能药效成分主要包括皂苷、多糖和黄酮类成分，可减少尿蛋白，改善肾纤维化，抑制系膜增生，进而保护肾脏，并可发挥调节免疫功能，改善肾病综合征临床症状[8-9]；党参可提高免疫力，调节血压，并对呼吸系统有抗菌抗炎作用[10]；丹参能扩张血管，改善微循环及高血脂状态，降低蛋白尿，增强西药治疗效果[11-13]；水蛭降低血脂，促进血液循环、抗凝保护肾功能，延缓间质纤维化作用，现已广泛应用于肾病治疗[14]；黄芩能抗菌、抗病毒、发挥免疫调节作用[15]；蒲公英可发挥抗菌、抗炎作用，增强和调节机体免疫功能，并能改善血液高凝及高脂血症的状态，且有利尿作用[16]。以上诸药合用可增强患儿免疫力，改善体内高凝及高蛋白血症的情况，减轻西药带来的副作用，减缓病程进展。

本研究通过研究发现，观察组总有效率高于对照组，复发率低于对照组，且观察组尿蛋白定量和总胆固醇下降程度、血清白蛋白升高程度及凝血改善情况均优于对照组，两组患儿治疗前后在血常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮和血肌酐方面比较无统计学意义，并未发现严重不良反应，可见该方在治疗难治性肾病无明显副作用，安全有效。因此，临床中益气化瘀清热方联合西药治疗儿童难治性肾病综合征比单纯应用西药治疗有显著的临床疗效，故在临床中，应注重在西药治疗的基础上，发挥中医药优势，准确辨证，合理选方用药，更好的改善患儿临床症状，减轻痛苦。