炙甘草汤治疗心律失常随机对照试验的Meta分析*

杨 敏,雷瑗琳

1.西安市第五医院(西安710082)；2.西安市中医院(西安710021)

心律失常是一种临床最常见的疾病之一，严重影响患者的健康[1]，即可以是一个多发的心血管疾病，也可以是某一疾病的一个症状之一，发病影响因素较多，症状多反复加重，目前多采取西医治疗方法，心律失常属于中医“心悸” “怔忡”范畴，中医历代医家在实践和总结的基础上，对心悸的病因和治疗提出了较多的理论和治疗方剂，认为心气血阴阳亏虚、心脉失养为主要病理机制，中医采用补血益气，调和阴阳等方法有效的缓解病症[2]。但在众多的方剂中，炙甘草汤对心律失常的疗效影响深远，被广泛应用于临床。

为了对该方治疗各型心律失常的疗效进行客观的分析和评价，本研究在已有文献的基础上，检索时间自2008年1月至2018年12月的相关学术论文，进行系统评价和开展Meta分析，进一步探讨炙甘草汤治疗心律失常的中医证治机理和指导临床工作。

资料和方法

1 文献资料的查找 运用计算机从中国知网(CNKI) 及万方数据库之中进行检索，检索时间始于2008年1月，截止至2018年12月。检索范围是在国内的医学期刊发表的关于炙甘草汤治疗各种心律失常的随机或是半随机的临床对照试验中，以“炙甘草汤”、“心律失常”、“复脉汤”、“加减复脉汤”、“ 心悸”、“ 怔忡”为检索词检索出的资料及文献中。

2 文献资料的纳入标准 完全符合临床随机对照试验(RCT)标准，治疗组采取的干预措施为在针对基础病因治疗基础上运用炙甘草汤(复脉汤)随证化裁治疗各种类型的心律失常，并且不合并其他治疗心律失常的西药治疗方法，组间均衡性良好,具有可比性，疗效评价标准为临床主要症状的改善程度。

3 文献资料的排除标准 在应用上述查找方法检索出的文献中凡是研究对象中存在恶性心律失常患者；治疗组中运用炙甘草汤同时合用其它抗心律失常的西药或中成药治疗的；文献类型中为综述、动物实验研究、临床个案报道、心律失常相关的药理研究等非随机对照的研究报道。

4 文献资料的筛选、提取与质量评价 按照意向性分析原则纳入原始数据，按照纳入标准选出检索的引文，按照排除标准删除不合格的文献，同时筛选文献时对文献数据欠缺情况或存在疑问的，需及时与通讯作者或者第一作者联系获得确定信息后裁定；收集到的文献由两名研究员独立摘录，核对，有差异的地方由第3人一起判断。对符合纳入标准的文献根据其采取的随机对照试验方法、盲法、失访情况等采用JADAD质量计分法执行评估。

5 文献的统计分析方法 采用目前最常用的RevMan 5.3软件进行数据的 Meta 分析。计数资料的疗效分析统计量均采用比值比(OR)，计量资料均采用加权均数差(WMD),各效应量的表示均为 95%CI。如果出现各研究组之间存在统计学同质性(P>0.05)时,均采用固定效应模型进行 Meta 分析。

结 果

1 文献资料的描述 最初检索出的炙甘草汤(复脉汤)治疗各种类型的心律失常相关文献100篇，全部均来源于计算机检索，经认真细致阅读标题和摘要，按照纳入标准、排除标准最终遴选出9篇文献，全部为随机对照试验，合计纳入1102例，见表 1。

2 纳入文献的质量 通过计算机检索到有关文献 100篇，排除曾经重复发表、各类综述、相关会议摘要、非随机对照试验、文献涉及的主要数据缺少、治疗方法设计中所用药物不规范、基线缺乏可比性等此类文章后，最终纳入数据分析文献 9 篇[3-11]。文献筛选步骤：① 通过计算机检索相关关键词初检文献总计 100 篇；②删除非随机对照试验、相关会议及学位论文，删除文献总计73篇；③ 删除曾经重复发表、无主要结局描述，试验样本例数不足，删除文献总计18篇，最后纳入分析数据文献总计9篇。

3 纳入文献的质量评价 纳入分析数据的9篇文献其基线可比性均良好,并且干预措施平行,试验中心律失常诊断明确，均有相关的疗效评价标准且评价标准一致性良好，纳入文献均是随机对照试验，其中4篇文献介绍了相关的随机分组方法。

表1 纳入的炙甘草汤治疗各类心律失常的文献基本情况

表2 炙甘草汤治疗各类心律失常的疗效情况

4 纳入文献的Meta分析 如图1，纳入文献均报道了炙甘草汤组的总有效率(有效率)显著高于对照组的，考虑到纳入文献研究的盲法设置不明确，可能对“有效率”这一指标存在观察性偏倚，为明确炙甘草汤治疗各类心律失常的真实效应，数据分析采用“显效率”为最终观察指标。纳入文献的数据Meta分析结果显示汇总3.36，其95%的可信区间为(2.24，5.03)，合并的效应值Z= 5.89，P<0.001表明差异有统计学意义，因此，在临床中随症加减炙甘草汤相比对照组可提高疗效。

图1 治疗显效率“森林图”

讨 论

心律失常是心系疾病中重要的一组疾患，可以单独发病，临床上则更多的继发于器质性心脏病或非心源性疾病，又影响着原发病的治疗和预后。现代医学采用药物及非药物的介入方法，能有效的干预心律失常，但因长期服药的副作用和介入治疗的局限性，影响了疗效的正常发挥，心律失常的治疗是目前临床的难点之一[12]。中医基于辨证论治理论，应用中药治疗各型心律失常，取得了显著的临床疗效[13]。

心律失常是属中医“心悸”范畴。在汉代张仲景《金匮要略》、《伤寒论》两部著作中，正式提出了“悸”、“惊悸”的病名，指出“寸口脉动而弱，动则为惊，弱则为悸”，认为惊扰、水饮、虚劳、外感为发病的原因，其中虚劳是慢性消耗性疾病危重阶段的病症、水饮为体液代谢、肢体水肿及异常聚集的表现，这些病因与现代医学精神刺激、慢性病代谢紊乱、感染、心功能及肾功能不全等机制有相似之处。《伤寒论》治疗心悸病的名方“炙甘草汤”又称“复脉汤”，其治疗的症状表现为“脉结代、心动悸”，即心慌、心悸，脉搏不全，恰是心律不齐的主要表现。

《济生方》认为“夫怔忡者，此心血不足也”，表明心律失常是真血虚耗，心帝失辅的结果。《丹溪心法》则提出“责之于虚与痰”，在血虚的基础上，痰火也是心悸发病的一个原因；《景岳全书·怔忡惊恐》论述：怔忡之病，心胸筑筑振动，惶惶惕惕，无时得宁者是也…此证唯阴虚劳损之人乃有之，盖阴虚与下，则宗气无限，而气不归源”；《医林改错·心慌》补充了瘀血内阻即循环障碍可以导致心悸、心律失常的发生。当代名医刘渡舟先生提出[14]“虚悸心失养，审微调阴阳”的观点，认为虚即为心脾气虚两虚、心之阴阳两虚，邪气主要有惊扰、痰热、膈饮、水气四种；国医大师张学文教授在总结治疗快速性心律失常临床经验中提出，该病的发生，除阴血亏虚外，“瘀”和“火”也是心律失常重要病因病机和病理因素，即虚瘀火三者胶结，损伤心脉，心病渐成[15]。综上分析，中医对心律失常即心悸病的发病原因和机理的认识，可总结为：因外感或内伤等多种因素，致使阴阳气血虚损，心失濡养；或因痰饮瘀血阻滞，脉络不畅，致使心中悸动，慌乱不宁，甚则不能自主的主要临床表现一种心系常见病证，心的阴阳气血亏虚是根本。

基于心律失常中医的发病机制，对于本病的中医辨证治疗，临床常用方药有桂枝甘草汤、归脾汤、生脉散、天王补心丹、炙甘草汤、血府逐瘀汤等，炙甘草汤依然是使用最为普遍的方剂，经本次检索文献研究也得到了证实。

炙甘草汤源于医圣张仲景的《伤寒杂病论》，辨太阳病脉证并治第177条：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。方剂由炙甘草、生姜、桂枝、人参、生地、阿胶、麦冬、麻仁、大枣、清酒组成，方中炙甘草和生地为君，炙甘草甘温益气、通经脉、利血气、缓急养心；生地黄滋阴养血，峻补真阴。人参、大枣补气益胃，使气血生化有源，以复脉之本，麦冬、阿胶助生地养心血，滋心阴，充心脉。桂枝振奋心阳，与用清酒煎煮更能温通血脉，通阳以利血脉。方中的清酒不是现在的烈性白酒或黄酒，是古人用糯米酿造的糯米酒上清液，具有温养气血，行气通脉的作用，酒水各半煎煮中药，增强了滋阴养血，通阳复脉的功效。使得正气来复，心有所养，心脉通利，神有所依，惊悸渐消。

现代药理学研究证实了炙甘草汤治疗心律失常的机制。周承志[16 ]等提出，炙甘草汤能降低心率，延长MApD，并缩小Tp-e /QT，减少室性心律失常发生，可能炙甘草汤能有效治疗心律失常且相对安全的功效。龚一萍[ 17]等的研究表明复脉汤通过上调心肌缺血大鼠心肌的PKC、Total-Cx43 及P-Cx43 S368的表达，增强缝隙连接(GJ)通道的传导性和通透性，以减轻大鼠的心肌损伤程度，这应该是复脉汤在缺血损伤下大鼠心律失常的保护效应机制之一、并复脉汤对缺血性心律失常的保护作用可能基于降低Cx43 Ser279/282磷酸化水平[18]。心律失常的发生与冠状动脉供血不足有着密切的关系，炙甘草汤能有效提高心肌供血，改善窦房传导功能、增强心肌收缩力、调整心律等作用，王雪芳等的研究[19]显示，炙甘草汤治疗心律失常，可能与其能有效阻断缺血缺氧心肌细胞的钾通道开放而延缓钾外流，保护心肌有关。马建伟[20]等运用炙甘草汤对缺血缺氧心室乳头肌细胞电生理效应的开展研究，观察到炙甘草汤对缺血缺氧心肌细胞的Vmax 并无明显作用，提出炙甘草汤对心肌的保护机制的离子基础还有待进一步研究。

本研究认为，心悸无论是快率性或慢率性心律失常，心的阴阳气血亏虚，心脉失养是导致其发病的共同病因病理基础，故本方对符合病机证候的各种心律失常均有疗效，是其在临床上得以广泛应用的根本原因，也是开展本研究的目的所在。本研究结果显示，随病症加减炙甘草汤治疗组相比对照组可提高疗效，提示中医治疗心律失常得到肯定[21]。但目前关于治疗心律失常的方法，中医治疗的认识度与现代医学有差异，其根本原因是中医常以行医经验为主，缺乏严谨的设计思路和科学的随机对照研究。

本研究纳入的临床研究文献质量评价理想，异质性较小。考虑到纳入文献研究的盲法设置不明确，为明确炙甘草汤治疗各类心律失常的真实效应，数据分析采用“显效率”为最终观察指标以减小观察性偏倚。纳入的文献报道炙甘草汤均有可观察的临床疗效，Meta分析证明其在改善各类心律失常方面具有统计学意义。考虑到炙甘草汤为治疗心律失常的古方经方，在试验中存在鲜明单中心研究为主的特点，故需要我们进一步设计出多中心的研究方案。既往文献中炙甘草汤(炙甘草汤化裁方)治疗各类心律失常的治疗机制研究欠缺，故有理由推测，相对于目前的抗心律失常的药物调节机制，炙甘草汤治疗心律失常的有效性可能是来源于多种不同的治疗(复合)靶点，故非常有必要通过动物实验研究探索证实相关的治疗机制。