黏蛋白5AC、黏蛋白6与幽门螺杆菌感染和胃癌的关系*

魏航之 朱军民 韩文峰 张 昕 苏国宏 张有成

兰州大学第二医院普外科(730030)

胃癌(gastric cancer, GC)是指源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，主要是为胃腺癌。尽管目前GC的发病率和死亡率在多数国家中呈下降趋势，但其仍在世界最常见癌症中居第5位、癌症相关死亡的主要原因中居第3位，患者主要分布在发展中国家或相对落后的地区[1]。GC的病因尚未完全明确，流行病学研究显示地域环境、饮食和生活环境、幽门螺杆菌(Hp)感染会增加GC的发生风险[2]。GC进展的病理模型包括萎缩性胃炎、肠化生(intestinal metaplasia, IM)、异型增生和GC[3]。Hp感染是诱导GC发生的重要危险因素。有研究[4]表明Hp通过遗传和表观遗传改变以及激活细胞内促进GC发生的信号通路诱导胃黏膜发生慢性炎症和IM。

Hp附着于黏膜上皮细胞是感染发展的关键步骤，在此过程中黏液是保护黏膜的第一道防线。Hp突破胃黏液层后附着于胃上皮细胞。黏蛋白(mucin， MUC)是黏液中的主要成分，对黏液的生化和物理性质具有重要作用[5]。MUC是一种高分子质量糖蛋白，其家族由21个成员组成。MUC分子的蛋白骨架中的核心肽是由丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸构成的重复序列，此种数目变异的串联重复决定了MUC基因的多态性。MUC根据其生理和结构特征分为两个亚群：膜结合型如MUC1;分泌型如MUC5AC和MUC6。MUC5AC存在于胃黏膜浅表上皮，MUC6存在于深部腺体[6]。目前越来越多的研究表明，MUC5AC、MUC6的表达与Hp感染和GC的发生密切相关，其中MUC5AC、MUC6的基因多态性成为研究热点之一。本文就MUC5AC、MUC6与Hp感染和GC的关系作一综述。

一、MUC5AC与Hp 感染

MUC5AC是正常胃黏膜分泌的MUC。有学者认为Hp能抑制胃上皮组织中MUC5AC表达，促进Hp在黏膜定植。主要分泌MUC5AC的黏蛋白层可通过表达Lewis血型活性O-聚糖，与Hp表达的血型抗原结合黏附素相互作用并截留细菌，阻止细菌与表达同一血型O-聚糖的黏膜表面上皮细胞进行直接接触[7]。Perrais等[8]的研究显示，MUC5AC和MUC6的基因位于染色体11p15.5上，Hp可通过尿素酶毒性因子的介导下调MUC5AC基因转录，使MUC5AC表达减少。Zhou等[9]在中国西北汉族人群中评估了MUC5AC 基因多态性与Hp感染的关系，结果表明常见的MUC5AC基因变异可能与Hp感染无明显关系。推测研究结果差异可能由研究人群和生活方式的多样性以及样本量等因素所致。后期需大样本的临床和基础研究，以及多地区甚至全球合作来确定Hp对MUC基因多态性的作用。

二、MUC5AC与GC

MUC5AC是一种胃分化标志物，常用于GC的分类。用免疫组化标志物对IM进行分类：①胃、肠混合型，也称不完全IM；②肠型，也称完全肠型IM。不完全型先出现于黏膜颈部区域，并向黏膜表面逐渐成熟为完整的IM。成熟后可见MUC5AC表达逐渐减少。不完全IM是IM过程的第一步，其可成熟为完整的IM，也可发展为发育不良或GC[10]。与非癌组织相比，肿瘤组织中MUC5AC mRNA表达明显降低；高分化癌中MUC5AC表达明显高于中分化癌或低分化癌[11]。Zhang等[12]的研究表明，胃腺癌细胞中MUC5AC的表达随着Hp尿素酶代谢物NH+4的浓度增加而升高，CagA能显著上调胃腺癌细胞中的MUC5AC表达。与上文Hp能通过尿素酶毒性因子的介导下调MUC5AC基因转录的研究结果相左。推测Hp可能通过多种机制参与对MUC5AC表达的调控，在不同病变基础上不同作用通道受到影响，导致MUC5AC的表达差异。Zhang等[13]的meta分析显示，黏膜MUC5AC低表达可促进GC细胞的侵袭和迁移，且 MUC5AC表达减少与GC患者整体生存率较低相关，可作为评估GC预后不良的生物标志物。MUC5AC染色体在GC患者中常丢失杂合性，多个调控机制可能在MUC5AC基因远端启动子区发挥作用。一项病例对照研究[14]结果显示，常见的MUC5AC基因变异可能会对非贲门癌的发生风险产生影响。有学者检测了Hp根除前后黏膜MUC5AC的表达情况，结果显示根除Hp后胃黏膜MUC5AC表达较Hp根除前明显升高，但明显低于无Hp感染的GC对照组；无论Hp阳性组或无Hp感染的GC对照组，高分化癌的MUC5AC相对含量均高于中分化癌或低分化癌[15]。上述研究提示MUC5AC参与了GC的发生、进展等过程。

三、MUC6与Hp感染

MUC6在正常胃黏膜中高表达。三叶草肽2(TFF2)是含有两个TFF结构域的TFF家族成员，主要与胃上皮和十二指肠Brenner腺体中的MUC6共同表达。两种胃腺分泌物在Hp感染时以非共价结合，且表达增加[16]。 MUC5AC、MUC6以及TFF2可形成内稳态系统，MUC6与 TFF2间相互作用并维持胃黏膜屏障稳定。当MUC6表达乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)残基作为控制Hp生长的天然抗菌药物时，TFF2可能起益生菌凝集素的作用[7]。基底部和窦部表面的黏液细胞在某些分泌基因的表达上有显著差异，颈黏液细胞的成熟及其转化为主细胞的过程失调可导致解痉多肽表达性化生(SPEM)，SPEM以显著表达TFF2为特征。SPEM为癌前病变，可进一步分化为IM。慢性炎症可导致SPEM，此过程中Hp与MUC6和TFF2的作用需进一步研究[17]。基础研究[16]已证实，MUC6对Hp有抗菌特性，MUC6多糖残基可抑制Hp细胞壁的主要组件胆固醇基-α-D-吡喃葡萄糖苷合成。一项对儿童和青少年胃黏液表达情况的研究[18]探讨了MUC与年龄和Hp感染的关系，发现与感染Hp的20～29岁人群相比， 感染Hp的5～14岁儿童MUC5AC和MUC6表达增加；与无Hp感染的5岁以上患者相比，感染Hp的5岁以上患者 MUC5AC表达减少，而Hp感染对MUC6表达无明显影响。此外，该研究发现MUC6在无IM的儿童中有异位核表达，推测除作为IM生物标志物外，MUC6在儿童中亦发挥其他作用。

四、MUC6与GC

在所有不完全IM成熟为完整IM的过程中，MUC6的表达逐渐减少。GC中的MUC6表达低于正常胃黏膜[10]。胃腺黏液细胞(如幽门腺细胞)分泌的MUC6含有独特的O-连接寡糖，其分子末端为αGlcNAc残基。有研究[19]发现αGlcNAc 是GC的抑癌因子。分化型胃腺癌中αGlcNAc 的缺失与GC浸润深度、分期以及静脉浸润明显相关。在分化型GC中，即使MUC6阳性，αGlcNAc残基缺乏的患者预后亦较差，但在未分化型GC中αGlcNAc 与任何临床变量无显著相关性。研究发现幽门腺腺瘤(PGA)中αGlcNAc 和MUC6共表达表明癌细胞上存在完全糖基化的MUC6，αGlcNAc在MUC6上的糖基化降低与肿瘤细胞有丝分裂活性升高有关，可提示PGA的恶性潜能[20]。目前研究多集中于MUC6数目可变串联重复序列(VNTR)的多态性与GC发生、发展的关系。高芳等[21]的病例对照关联研究观察包头汉族人群中MUC6基因 rs10794282、rs10794279、rs11246386、rs10751638、rs11826309、rs10794359 位点的多态性，探讨其与非贲门GC发病风险的关联，结果发现MUC6单核苷酸多态性rs11246386 位点与非贲门GC的易感性相关，是一种保护性因素。然而，亦有研究[22]显示MUC6多态性与慢性萎缩性胃炎和GC前体病变无明显相关性。VNTR多态性有诸多等位基因使研究人群分成多个类别，从而导致统计分析存在困难[23]。

五、结语

诸多研究表明MUC在GC发展中发挥关键作用，MUC相关基因特性可增加Hp的易感性。Hp感染引起胃黏膜炎症，参与改变MUC5AC和MUC6表达。MUC5AC和MUC6的表达改变可影响Hp的生长并参与其他相关病理进程，从而促进GC的发生。即使在未感染Hp的GC中亦可检测到MUC5AC和MUC6的表达发生变化。Hp感染影响MUC5AC和MUC6表达的通路以及Hp感染与MUC5AC和MUC6的关系需进一步研究阐明，猜测MUC5AC和MUC6可能作为Hp感染引起胃黏膜癌变的靶点，上述问题的解决对预防和治疗Hp感染以及对理解GC的机制有重要意义。MUC5AC和MUC6参与了癌前病变进展至GC的过程，但目前对GC发生的机制尚未完全明确，缺乏可靠的分子标志物限制了对GC发生的理解，阐明MUC5AC和MUC6在GC进程中的相关基因改变和分子通路具有重要意义。