CCNE1基因表达状态在卵巢癌中的预后价值

黄春珍　郑建清　黄碧芬

【摘要】 目的：探讨CCNE1基因表达状态对卵巢癌总生存结果的影响及预后价值。方法：利用The Kaplan Meier plotter数据库中的卵巢癌患者生存资料及CCNE1基因表达资料，分析不同CCNE1基因表达状态下卵巢癌的总生存差异，探索CCNE1基因表达的预后价值。结果：共检出1 656例卵巢癌患者用于最终的生存分析，根据CCNE1基因表达状态，分为低表达组（1 171例）和高表达组（485例），低表达组卵巢癌中位总生存时间为48.0个月，高表达组为37.4个月，差异有统计学意义（P=0.001），风险比HR=1.26，95%CI（1.10，1.44）。结论：CCNE1基因高表达降低卵巢癌总生存，是不良预后因子。

【关键词】 CCNE1; 生存分析; 预后因素; The Kaplan Meier plotter数据库

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）06-000-02

Prognostic Value of CCNE1 Gene Expression Status in Ovarian Cancer/HUANG Chunzhen，ZHENG Jianqing，HUANG Bifen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（6）：-2

【Abstract】 Objective：To investigate the effect and prognostic value of CCNE1 gene expression status on the overall survival of ovarian cancer.

Method：The survival data of ovarian cancer patients and CCNE1 gene expression data in The Kaplan Meier plotter database were used to analyze the difference in the overall survival of ovarian cancer with different CCNE1 gene expression status，and to explore the prognostic value of CCNE1 gene expression.Result：A total of 1 656 ovarian cancer patients were detected for the final survival analysis.According to CCNE1 gene expression status，patients were divided into two groups，the low-expression group （1 171 cases） and high expression group （485 cases）.Median overall survival time for low-expression group ovarian cancer was 48.0 months，while for the high expression group was 37.4 months，the difference was statistically significant（P=0.001），HR=1.26，95%CI （1.10，1.44）.Conclusion：The high expression of CCNE1 gene reduces the overall survival of ovarian cancer，which is a poor prognostic factor.

【Key words】 CCNE1; Survival analysis; Prognostic factors; The Kaplan Meier plotter database

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China

在女性生殖系統肿瘤中，虽然卵巢癌发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，但其死亡率却显著高于子宫内膜癌和宫颈癌[1]。发达国家的卵巢癌发病率约为发展中国家的1.5～2倍。2015年报道资料显示，二者发病率分别为9.1/10万和5.0/10万[1]。高达45%～60%罹患卵巢癌的病例最终死于卵巢癌[2]。我国作为发展中国家，人口基数庞大，每年约有52 100例女性被确诊为卵巢癌，约22 500例女性死于卵巢癌，死亡比例约43.18%[3]。随着基于基因水平的精准靶向治疗时代的来临，在基因水平发现潜在药物靶点，并发展针对靶基因的靶向治疗手段，将会为卵巢癌患者提供更科学、更精准的个体化治疗方案，从而提高患者预后。

尽管卵巢癌已有成熟的外科技术和化疗方法，但开发针对特定分子途径的靶向药物可以有效降低转移率或复发率。卵巢癌的发生发展涉及多种遗传改变，包括基因扩增等。阐明扩增基因如何启动和维持恶性表型和促进肿瘤进展的分子机制是理解人类癌症的分子病因学及其治疗意义的基础。细胞周期蛋白E1基因（Cyclin E1，CCNE1）是卵巢浆液性癌中最常见的扩增基因。CCNE1蛋白是细胞周期素依赖性激酶2（CDK2）的激活亚单位，在卵巢癌患者中经常观察到高水平的CCNE1蛋白。细胞周期调控失调被认为是肿瘤发展的先决条件，并且一些研究表明细胞周期调控加速进入S期。研究发现，CCNE1蛋白与多种包括乳腺癌、膀胱癌和结直肠癌等在内的恶性肿瘤的预后不良有关。然而，目前CCNE1在卵巢癌中的预后作用仍然存在争议。在本研究中，笔者利用The Kaplan Meier plotter数据库来确定CCNE1基因在卵巢癌中的预后价值，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文分析的数据来源于KM plotter在线数据库。该数据库提供了1 656例卵巢癌患者的基因表达数据及长达20年的随访生存资料。本文利用该数据库中数据来确定癌组织与正常组织的CCNE1基因表达差异，同时分析不同CCNE1基因表达水平与卵巢癌患者的总生存（Overall survival，OS）的相关性。KM plotter数据库中关于卵巢癌基于表达及生存的详细资料参见KM plotter官方发表的文献资料（Gyorffy等）[4]。

1.2 方法

在基因名称中输入“CCNE1”或者输入该基因的Affymetrix ID编码“213523_at”，即可获得相关数据。本文使用平台提供的“Auto select best cutoff”对所有卵巢癌进行分组，分为CCNE1高表达组和低表达组。

1.3 观察指标及评价标准

主要观察指标为CCNE1表达结果、不同CCNE1表达下卵巢癌患者的总生存（OS）。

1.4 统计学处理

利用KM plotter在线数据库可以通过R语言直接获得Kaplan-Meier生存曲线图，该生存曲線同时提供了主要的计算结果，包括组间风险比（HR）及其95%置信区间和相应P值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢癌组织CCNE1基因表达结果

共检出1 656例卵巢癌患者。共获得5个正常组织样本和1 648个癌组织样本。正常组织CCNE1基因表达范围25-161，显著低于癌组织的5-15855，差异有统计学意义（P<0.001）。在癌组织值，CCNE1基因表达中位值（即截断值）为1 095，根据这一截断值，分为低表达组（1 171例）和高表达组（485例）。

2.2 总生存结果

CCNE1低表达组卵巢癌中位总生存时间为48.0个月，高表达组为37.4个月。高表达组患者总生存显著低于低表达组，差异有统计学意义（P=0.001），风险比HR=1.26，95%CI（1.10，1.44），总生存曲线见图1。

3 讨论

CCNE1基因主要编码细胞周期E1蛋白，它通过结合并激活细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶2（CDK2）的表达，从而在调节细胞周期G1到S相的转换中发挥重要作用[5]。研究发现CCNE1在触发DNA复制及维持基因组稳定方面也有直接作用[6]。目前已证实，CCNE1基因在多种妇科肿瘤中有高表达[7]。有研究认为，细胞周期E1蛋白过度表达可导致细胞周期E1蛋白活性增加而引发细胞转化，并涉及肿瘤广泛侵犯和转移。CCNE1基因扩增或蛋白表达升高与部分肿瘤如乳腺癌或胃癌的不良预后相关[8-9]。

本研究发现CCNE1在癌组织中扩增的频率显著高于正常组织，进一步验证了CCNE1肿瘤发生发展过程中具有重要意义。Nakayama等[10]报道过，CCNE1扩增在常规高度浆液性卵巢癌中相当常见，并与肿瘤恶性程度高度相关。

CCNE1扩增已被确定为卵巢肿瘤中过表达的一种机制;本文研究发现，CCNE1高表达是一种不良的生存预后因素。尽管Nakayama等[10]认为CCNE1扩增与卵巢癌较差的预后有直接关系，但迄今为止，学者们尚未明确CCNE1扩增和较短存活率之间联系的机制。一种假说认为，CCNE1扩增与原发治疗耐药性有关。由于卵巢癌患者的死亡率与化疗后疾病的复发直接相关，可以认为CCNE1扩增可能赋予卵巢癌原发耐药性。Pils等[11]研究认为，CCNE1扩增是卵巢癌独立的不良预后因素，CCNE1扩增有可能促进和/或增强化疗耐药，而导致肿瘤复发。研究表明，CCNE1高表达可能通过向肿瘤细胞提供更高的增殖活性和更低的凋亡活性而赋予其生长优势。总而言之，文献[10-11]和本研究结果提示具有CCNE1扩增的卵巢癌患者具有更差的预后。尽管目前尚没有直接针对CCNE1蛋白的靶向药物获得批准，但CCNE1扩增可能预测患者对CDK2抑制剂的敏感度，目前针对CDK2基因的药物正在进行临床试验[12]。

综合上述，CCNE1基因高表达是卵巢癌总生存的重要的不良预后因子，开发针对CCNE1基因的靶向治疗具有重要的临床意义。

参考文献

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