立体定向放射治疗室性心动过速

黄丽洪 刘兴鹏

室性心动过速(简称室速)在器质性心脏病患者中的发病率和死亡率均较高。对于高危患者而言，植入式心脏转复除颤器(implantable cardiac defibrillator，ICD)可有效终止室速并预防心脏性猝死，但ICD的电击会降低患者生活质量，造成创伤后应激障碍，通常还需要依靠药物等辅助治疗来减少ICD的放电。对于大多数药物难治性室速患者，导管消融是一种有效的治疗方法。尽管消融技术不断取得进展、对室速机制的认识逐步深入，但导管消融对许多器质性室速依然无效，且复发率高达16%～63%[1]。复发率较高的原因主要为无法准确识别室速基质和导管难以到达靶点(主要原因为靶点位于心肌壁中层)[2-3]。此外，侵入性治疗的严重并发症发生率仍然较高，也是限制导管消融技术广泛应用的因素之一。Zei等[4]报道，其他方法如冠状动脉乙醇消融术、冠状动脉栓塞、双极射频消融和针导管消融技术，可用来消融深部组织，但效果不尽理想。

近年来，立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)成为室速治疗的一项新技术，有关难治性室速患者的个案报告及早期可行性研究均表明其疗效显著、安全性较高，标志着室速治疗取得重大进展。本文将对SBRT技术在室速治疗领域的研究现况进行综述。

1 立体定向放射治疗的基本概念

SBRT是指引导高度聚焦的外部束放射，精准地造成明确界定的组织体积受损，其特征是三维、小野、集束、分次、大剂量照射。在治疗中运用该技术能最大程度避免邻近器官组织的损伤，最早主要用于治疗颅内肿瘤，由于受限于生理运动且难以保证靶向定位准确而并未用在身体其他器官中。然而，随着成像、门控、跟踪等相关技术的进步，放疗定位已精确到亚毫米级，并且可以补偿呼吸和心脏的运动，于是，该项技术的应用扩展到了其他器官甚至周围正常组织。准确靶向定位的关键是成像技术和运动补偿。其中，依靠先进的成像技术，临床上得以区分健康组织和目标组织；运动补偿则可以通过各种各样的方式来实现，如使用呼吸门控技术，设定目标在呼吸的某个确定的时相、区域被照射；使用不透射线的基准标记替代目标，对X线或CT成像下的运动位置进行校正。根据使用的放疗设备、目标大小和位置，SBRT治疗时间建议控制在10～90 min[5]。

目前，SBRT已广泛应用于肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、颅内肿瘤、三叉神经痛的治疗[6-7]，近年来，在心脏病治疗领域亦取得重大进展。其中，治疗心律失常的SBRT又被称为立体定向心律失常放射消融(stereotactic arrhythmia radioablation，STAR)。STAR的消融靶区可以是位于心肌任何层面的三维立体结构，此方面优于导管消融。STAR与导管消融治疗心律失常的机制差异见表1。

表1导管消融和立体定向心律失常放射消融治疗心律失常机制比较

Tab.1 Comparison of the mechanism of catheter ablation and stereotactic arrhythmia radioablation in treating arrhythmias

导管消融立体定向心律失常放射消融能源 射频、冷冻或其他放射能量损伤机制热损伤或冻损伤所致的坏死细胞凋亡、微血管损伤等多因素损伤时间数秒至数分钟数天至数月损伤范围直接接触的局部任何部位损伤结构点或线3D体积优点 (1) 成熟技术;(2) 即刻效应(1)非侵入性,无创、无痛;(2) 消融部位不受限,尤其是深部组织缺点 (1) 侵入性;(2) 介入并发症(1) 放射性损伤;(2) 长期有效性及安全性尚不明确

2 立体定向心律失常放射消融治疗室速

通过计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层或像(SPECT)等影像学方法，再结合电生理标测获得心脏疤痕、室速折返环的具体位置，心脏电生理专家通过计算确定消融靶区域；放射肿瘤学专家通过CT扫描转换后划定覆盖所有心动、呼吸范围的靶治疗区域，同时还可划定保护区域，以尽可能减少对邻近脏器的损伤。

2.1 临床应用

迄今为止，全球报道的STAR治疗室速、频发室性早搏(简称室早)的总病例数为30例，其中2例为室早心肌病，1例为特发性室速，其余均为器质性室速。所有室速患者经传统药物和导管消融治疗失败，或是存在手术禁忌证。治疗前行MRI、SPECT等影像学检查以识别疤痕区域，但使用的电生理标测方法各异，以体表心电图结合腔内电生理标测或心电图成像(electrocardiographic imaging，ECGI)技术为主。除本中心报道的1例心脏脂肪瘤相关性室速患者使用的放疗剂量为24 Gy(8 Gy×3)外，其他中心均使用单次大剂量(25 Gy)放疗。所使用的放疗设备是射波刀或传统直线加速器。其中，射波刀是基于心脏基准标记跟踪以补偿目标运动的治疗，起搏器导线或ICD导线是较理想的替代基准标记；传统直线加速器是基于呼吸门控4D-CT来补偿整个呼吸周期内心脏运动位移。报道的所有30例的治疗均取得显著效果，并未观察到严重不良反应。

2.2 长期有效性及安全性

系统评价STAR对室速治疗有效性及安全性的试验均来自Cuculich团队，其余均为个案报道。2017年年底，Cuculich等[8]在《新英格兰医学杂志》上报道了应用STAR无创性治疗5名已植入ICD的难治性室速患者，取得显著疗效，引起了全球关注。入选患者在过去的3个月因室速致ICD放电至少3次，2种抗心律失常药物治疗均告失败，并且至少经历过1次导管消融手术失败或存在消融手术的禁忌证，均接受单次大剂量(25 Gy)的放射消融。随访至6个月时，所有患者的室速负荷降低99.9%。虽然在随访3个月时，该研究团队观察到所有患者的邻近肺组织发生炎症改变，但随访到12个月时炎症几乎消失。2018年10月，该团队公布了STAR治疗室速的前瞻性Ⅰ/Ⅱ期试验(ENCORE-VT)结果。为了对STAR治疗室速的长期有效性及早期安全性做进一步评价，该试验入选了17名难治性室速和2名室早心肌病患者，安排其接受单次大剂量(25 Gy)STAR治疗，结果显示室速发作减少了94%，依然充分肯定了治疗效果；不良反应以乏力、低血压、无症状性心包积液、放射性肺炎等轻中度反应为主，出现放射性心包炎和心衰的2名患者经治疗后均好转，未观察到严重不良反应[9]。该团队的第二项试验(课题编号：NCT02661048)自2015年2月起，入选10名难治性室速患者接受STAR治疗，评估长达10年的安全性和疗效，结果令人期待。

目前报道的STAR治疗室速的病例最长随访时间为1年，总体来看疗效显著且安全性尚可。然而，ENCORE-VT试验也观察到69%的患者在6个月后室速复发，12个月的存活率为72%，3例患者的死亡与室速复发相关。究其原因，是与室速靶区制定不全、室速机制不明等因素有关，还是反映出放疗效果难以保持，目前尚不明确。另外，从肺部肿瘤放疗的经验来看，放疗对心脏结构的长期毒性作用已得到充分证明，冠状动脉、传导系统、瓣膜结构、心肌和心包的损伤可能会潜伏1～2年[10]。虽然SBRT应用的初衷在于最大限度地减少对邻近结构的毒性，但风险仍然存在。尽管这种风险在治疗难治性恶性心律失常时是可接受的，但对于SBRT能否成为室速的一线治疗方法，我们仍应保持谨慎、乐观的态度。迄今为止，在STAR治疗室速的病例随访中，没有证据表明发生乳头肌功能障碍、新的传导异常或左室功能障碍，也未观察到对心肌变薄区域的影响，但由于现有文献报道的病例数有限、随访时间不长，因此治疗的长期有效性及安全性尚不明确。鉴于此，目前STAR在室速治疗中仍主要用于经传统治疗失败或存在手术禁忌证的难治性室速患者。

2.3 室速基质的标测方法

疤痕相关室速的起源通常与存活的心肌及其边界区的心室瘢痕有关。目前，室速基质的标测方法为使用CT、MRI、SPECT等影像技术识别心肌疤痕区域，结合体表心电图、ECGI技术或侵入性电解剖标测，确定致心律失常基质。Cuculich等[8]报道的基于ECGI技术的无创性STAR具有明显优势，适用于更广泛的病患群体，特别是存在严重左心功能不全，或是瓣膜置换术后、不能耐受麻醉和侵入性手术的患者。然而，此项技术亦存在一定的局限性。无创性STAR治疗依赖于ECGI技术，ECGI主要提供心外膜的去极化信息，但心律失常基质通常位于心内膜或心肌壁内[4,11]，由于心外膜出口部位和舒张中期关键峡部位点在空间上相距较远且不一致[12]，因此，ECGI标测室速基质时可能容易错过临床相关性室速的基质，也容易出现过度消融。ECGI技术的准确性和有效性仍不明确，该技术及设备在全球电生理中心尚未普及。目前，对室速基质的准确标测仍依赖于侵入性电解剖标测方法。

2.4 放射剂量的选择

到目前为止，单次25 Gy的放射剂量在人和动物模型中都被证明是安全的。Sharma等[13]首次在猪模型中揭示STAR可有效阻滞三尖瓣峡部、房室结、左房肺静脉连接处等心房结构，认为25 Gy是产生电生理效应所需的最小有效剂量。随后，大量研究支持在猪和犬的模型中，25 Gy的放射剂量可致有效损伤[14]。Blanck等[15]认为，在猪模型中要引起足够的纤维化，就需要将放射剂量提高至32.5 Gy。STAR的安全性可能取决于处方剂量和目标心脏组织的体积，这是一个有待研究的课题。从肿瘤治疗经验来看，SBRT中的放射剂量及治疗次数是根据肿瘤类型及其发生部位、周围器官受损风险来确定的。在STAR治疗中，研究者尚不清楚是否应根据心律失常起源部位及其毗邻结构耐受剂量的不同来制定最佳照射剂量及治疗次数。

2.5 损伤机制

细胞凋亡级联的激活是肿瘤组织放疗损伤的已知机制。不同于导管消融的热损伤机制，放疗所致的心肌损伤是诱导出的细胞凋亡和纤维化形成，因此，通常研究者认为放疗的抗心律失常作用发生于治疗数周后[13]。Cuculich等[8]在评估STAR治疗有效性时，设定了6周的“窗口期”，传统认为SBRT由于有延迟效应，因此无法快速控制室性心律失常。然而现有研究中，大多数经STAR治疗的患者在6周内显效，甚至室速电风暴也能得到有效控制[16]。

目前认为STAR组织损伤的机制可能是多因素的，包括DNA中双链断裂、诱导细胞凋亡，其他因素还有血管损伤和缺血性细胞死亡[17-18]。关于高剂量放射治疗的损伤机制，研究界仍然存在争议。

3 展望

STAR技术是心律失常治疗领域取得的重要进展，不仅为传统治疗方法失败的室速患者点燃了新的希望，而且如果能完全做到无创，还将惠及更多的室性心律失常患者。目前，该技术在临床上主要用于治疗传统治疗方法失败的难治性室速患者。至于无创性STAR能否成为室速的一线治疗方案，仍有待未来更多的研究确证其长期安全性和有效性。

从现有报道来看，尽管STAR主要用于室速消融，但也可用于其他心律失常的治疗。动脉实验模型的研究已证实，SBRT可以安全有效地阻滞房室结、三尖瓣峡部和左房—肺静脉连接处[13,19]；在人体上，STAR在2例房颤患者治疗中亦取得了显著效果[20]。在理论上，STAR技术可以替代传统导管消融，用来治疗各种类型的心律失常。

除心律失常外，SBRT还可用于其他心肌病和非心脏疾病的治疗。像肥厚性梗阻型心肌病的放射消融、遗传性心律失常的去神经节阻滞以及高血压的神经丛放射消融等，均是临床上值得探索的新方向。