非霍奇金淋巴瘤患者自体造血干细胞移植干细胞动员采集现状和疾病负担调查
2019-07-06张天翔姚星星刘卫平
韩 屹 张天翔 姚星星 柳 丽 刘卫平
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）是一种常见的恶性肿瘤，主要包括淋巴瘤母细胞淋巴瘤、成熟B 细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤等[1]。根据GLOBALCAN 数据显示，2018年我国新发NHL达88 090 例，5年患病人数达227 661 例[2]。最新研究显示我国淋巴瘤的疾病负担逐年增加[3]。
自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，Auto-HSCT）是治疗NHL的重要手段之一，主要包括动员、采集、回输3 个步骤。临床上一般是以采集物中CD34+细胞数量大于2×106/kg 作为干细胞动员采集成功的标准[3]。本研究旨在分析NHL 患者的干细胞动员采集现状和治疗费用等情况。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究以北京、上海、广州、南京、成都、 福州、沈阳、武汉8 个国内城市作为调研城市，在每个城市的三甲综合医院或三甲专科医院中各选取1～3 名来自血液科/肿瘤科的临床医师作为调研对象开展问卷调查。调查对象的遴选标准为：1）截至访谈时为三甲医院在职医师；2）过去一个月在血液科/肿瘤科工作；3）职称为主任医师或副主任医师；4）在NHL 诊疗方面具有10年以上经验。
1.2 方法
根据调查目的设计定量问卷，通过专家咨询和论证确定最终的调研工具。2019年1—2月，调研小组对20 名血液科/肿瘤科医师各自进行1 h 的深度访谈并完成定量问卷。调研结果包括医院和科室每年收治的患者状况、医疗机构所采取的治疗手段、患者治疗结果以及治疗费用信息。
患者治疗路径见图1。动员平均费用是通过整合图1治疗流程调研结果获得。
图1 中国Auto-HSCT 治疗流程
1.3 统计学分析
现场调查员按照调查问卷逐一对被调查医师进行提问，记录回答结果并完成问卷，问卷经复核无误后录入系统，对访谈记录整理和编码，采用Microsoft Excel 2016 软件对调研获得数据进行描述性统计分析。
2 结果
2.1 动员方案及后续治疗方案选择
首次动员中，单用G-CSF 方案比例为15.75%，84.25%医师选择CM+G-CSF 方案进行动员。使用CM+G-CSF 方案医师中，53.64%医师使用环磷酰胺+足叶乙苷化疗方案，46.36%选择环磷酰胺方案。若首次动员失败，二次动员中单用G-CSF 方案比例为32.00%。二次动员时选择CM+G-CSF 方案医师中，61.63%选择环磷酰胺+足叶乙苷化疗方案，38.37%选择环磷酰胺方案。见表1。
表1 动员方案的选择情况(%,±s)
表1 动员方案的选择情况(%,±s)
治疗方案 首次动员 二次动员 单用G-CSF 15.75±6.04 32.00±8.23 CM+G-CSF 84.25±6.04 68.00±8.23
首次动员失败患者中，61.50%选择二次动员，其次为选择改用异基因骨髓造血干细胞移植17.75%、异基因外周血造血干细胞移植（7.25%）和挽救疗法（13.75%）。二次动员失败后选择异基因外周血造血干细胞移植、异基因骨髓造血干细胞移植和挽救疗法的比例分别为22.00%、20.00%和58.00%。见表2。
表2 动员失败后治疗方案的选择情况(%,±s)
表2 动员失败后治疗方案的选择情况(%,±s)
治疗方案 初次动员失败 二次动员失败再次动员 61.50±7.16 0 异基因外周血造血干细胞移植 7.00±2.04 22.00±6.59 异基因骨髓造血干细胞移植 17.75±5.66 20.00±5.34 挽救疗法 13.75±3.95 58.00±7.91
3.2 干细胞动员采集时间和采集成功率
首次动员时，单用G-CSF 方案相比较环磷酰胺+足叶乙苷+G-CSF 方案和环磷酰胺+G-CSF 方案，采集前动员时间和采集时间均值较小，动员成功率均值也低于两种CM+G-CSF 方案；二次动员时，单用G-CSF 方案相比较环磷酰胺+足叶乙苷+G-CSF 方案和环磷酰胺+G-CSF 方案，采集前动员时间均值较小，动员成功率均值也低于两种CM+G-CSF 方案，采集时间中使用环磷酰胺+足叶乙苷+G-CSF 方案的平均时间小于单用G-CSF 方案和环磷酰胺+G-CSF方案。见表3。
表3 不同方案的动员采集时间和采集成功率(±s)
表3 不同方案的动员采集时间和采集成功率(±s)
治疗方案 采集前动员 时间(d) 采集时间(d) 动员成功率(%) 首次动员 单用G-CSF 5.33±0.30 4.44±0.63 45.56±6.01环磷酰胺+足叶乙苷+G-CSF 7.60±0.80 5.40±1.23 61.40±6.47环磷酰胺+G-CSF 7.24±0.67 6.00±1.22 63.62±5.88二次动员 单用G-CSF 5.67±0.50 5.91±1.02 46.50±6.54环磷酰胺+足叶乙苷+G-CSF 6.69±0.76 4.54±0.84 48.08±5.25环磷酰胺+G-CSF 6.31±0.67 5.69±1.16 53.08±4.73
3.3 治疗费用
动员中所使用的动员剂和化疗药物，以及在动员中预防性或治疗性抗生素的费用。见表4。
表4 药品费用和日注射费用(元,±s)
表4 药品费用和日注射费用(元,±s)
药物 每日费用 每日注射/输液费用G-CSF 736.20±159.18 9.91±1.57 环磷酰胺 910.00±203.58 31.82±3.44 足叶乙苷 139.52±34.15 15.00±1.97 预防性抗生素疗法(平均药费) 118.87±12.94 23.83±4.96 治疗性抗生素疗法(平均药费) 271.12±34.81 26.89±7.34
治疗期间，患者每日住院费和每次需要的实验室检查费用，见表5。NHL 患者造血干细胞移植中，第一袋冷冻保存的费用为（565.89±263.51）元，之后每袋的冷冻保存费用为（294.44±96.78）元。外周血液中CD34+细胞的数量检查采集前和采集中分别每日化验次数为2.8 次和2.2 次，全血细胞数检测采集前和采集中每日化验次数为6.3 次和2.2 次，免疫组织化学染色法采集前和采集中每日化验次数为2.4 次和2.5 次。在抗生素治疗时，平均进行万古霉素肾毒性测试和血药浓度测试均为0.8 次。
综合上述各项动员相关信息，按照图1所示的治疗流程可以计算出两种不同动员策略下的人均动员费用。见表6。
动员失败后可以选择使用异基因外周血造血干细胞移植、异基因骨髓造血干细胞移植和挽救疗法，其总费用和自体干细胞移植的费用见表7。
4 讨论
Auto-HSCT 是NHL 治疗的重要手段之一[4]。Philip等[5]采用Auto-HSCT治疗改善了淋巴瘤患者的无事件生存率和总生存率，奠定了Auto-HSCT 在治疗淋巴瘤中的地位。欧洲骨髓移植登记处数据显示，在造血干细胞移植治疗淋巴瘤的众多方法中，Auto-HSCT 占据主导地位[6]。
表5 治疗期间各项费用(元,±s)
表5 治疗期间各项费用(元,±s)
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6 人均总体动员费用(元)
表7 人均总体动员费用(元,±s)
表7 人均总体动员费用(元,±s)
治疗方案 费用 自体造血干细胞移植(不含动员采集) 113 250.00±11 015.99异基因外周血造血干细胞移植 244 000.00±19 089.82异基因骨髓造血干细胞移植 178 975.00±19 768.41挽救疗法 79 400.00±15 449.14
干细胞动员采集是Auto-HSCT 的至关重要环节。欧洲血液骨髓移植组推荐的动员方案包括CM+G-CSF 和单用G-CSF[7]。G-CSF 可以刺激骨髓中的造血干细胞动员至外周血液中，但受到患者自身对药物的敏感性及耐受性限制[6]。在动员方案中增加化疗药物会增加外周血造血干细胞数量，同时降低肿瘤负担，但化疗药物会增加不良事件发生率[6-8]。本研究显示，目前临床实践中两种动员方式均在使用，其中CM+G-CSG 方案使用比例相对更高，与国内外的报道相一致[6-8]。
动员的成功率因选择的动员方案不同而有所不同。本研究中首次动员的成功率为60%左右，二次动员的成功率低于首次动员，与之前的报道相似，中国NHL 患者Auto-HSCT 三期临床试验显示，单用G-CSF 动员的成功率为66%[9]，一项针对NHL 患者的亚洲多中心研究结果显示，环磷酰胺+G-CSF 进行动员的成功率为76%[10]。目前临床动员方案的动员成功率并不高，在初次动员失败后，大部分患者会选择进行二次动员，动员次数增加不仅增加了患者的经济负担，而且耗费了有限的医疗资源，因此临床亟需提高动员成功率。
本研究也存在一定局限性，由于本研究采取方便抽样原则，选取了国内8 个主要一线和二线城市的来自三甲医院的共20 位主任和副主任医师进行定量访谈，该结果代表了经济相对发达地区的治疗情况。由于国内的造血干细胞移植中心主要在经济较为发达地区的三级医院，因此基于这些医生的访谈结果一定程度上可以代表中国整体的NHL 治疗现状和费用情况。另外，本研究的费用数据源自不同地区医师的访谈结果，可能存在极端值的情况和医师的回顾偏倚。因此，在进行统计分析过程中，需既关注数据平均值，同时也关注数据的中位值，从多个维度验证数据结果的可靠性。
综上所述，NHL 患者单用 G-CSF 方案和CM+G-CSF 方案进行干细胞动员采集的成功率均偏低，可能增加患者的疾病经济负担和医疗资源的使用，因此亟待更为有效的干细胞动员采集策略。
