经肛门全直肠系膜切除术在中低位直肠癌中的疗效及安全性的系统评价和Meta分析*

靳鹏辉，胡立冬，李小飞，李惠民，刘文涵，郭天康，马云涛

（1.甘肃中医药大学 临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院 普外科，甘肃 兰州 730000；3.甘肃省人民医院 肛肠科，甘肃 兰州 730000）

直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，呈现年轻化趋势[1-2]，且以中低位直肠癌居多，占直肠癌比例的70%～80%。近年来，在直肠癌治疗的发展过程中，仍然是以外科手术为中心的综合治疗为主流。1982年HEALD等[3]提出全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）的理念，经过多年的发展发现，TME能有效地降低直肠癌术后局部复发率，明显提高患者的生存质量，目前已成为治疗直肠癌的标准术式。

随着医学技术的发展和微创外科理念的深入，开放手术已逐步转向腹腔镜技术。一些随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）[4-7]显示，与传统开放的TME相比，腹腔镜全系膜直肠切除术（laparoscopic total mesorectal excision，LaTME）在近期及远期疗效方面具有明显优势。但LaTME在中低位直肠癌方面仍存在局限性，如TME质量控制、环周切缘阳性（circumferential resection margin，CRM）及远端切缘风险高，在骨盆狭小、前列腺肥大和肥胖等患者的治疗中存在较大的困难[8]。为解决腹腔镜技术在中低位直肠癌根治术中的不足，近几年一种新的术式-经肛门全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，TaTME）迅速成为直肠癌手术治疗领域中的研究热点[4-5]。

2010年SYLLA等[9]首次报道腹腔镜辅助TaTME切除直肠癌，TaTME对治疗直肠癌具有较好的短期和中期疗效。但是，TaTME在肿瘤病理结果和围手术期方面的结果是否优于LaTME，仍然存在争议。因此，本研究将采用Meta分析的循证方法，将TaTME和LaTME在治疗中低位直肠癌患者中的肿瘤病理结果和围手术期结局疗效进行比较，以提供临床参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准选取确诊为中低位直肠癌的患者，年龄、种族、国别不限。随机分为实验组和对照组，实验组干预措施为TaTME；对照组干预措施为LaTME。观察术后肿瘤病理学结果（肠系膜肉眼观切除程度、环周切缘、CRM、获取的淋巴结数、远端切除边缘和阳性远端切除边缘）及围手术期结果（术中并发症、中转率、手术时间、失血量、术后并发症、再入院、住院时间、肠梗阻和吻合口漏）。采用RCT、病例对照（matched case control，MCC）和队列研究。

1.1.2 排除标准①重复发表的文献；②非中英文文献；③综述、摘要和信件等；④无法获取数据的文献；⑤不包含主要结局指标的文献。

1.2 文献检索

计算机检索The Cochrane Library，PubMed、EMbase，Web of Science等外文数据库，以及中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI），中国生物医学文献数据库（Chinese biology medicine disc，CBMdisc），万方（WanFang Data）和维普（VIP paper check system，VPCS）数据库，检索时间截至2017年2月。其中，The Cochrane Library检索至2017年第1期。英文检索词为“rectal neoplasm OR rectal tumor OR rectal cancer OR cancer of rectum OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor”“transanal OR transanal minimally invasive surgery OR TAMIS OR transanal endoscopic microsurgery OR TEM OR transanal specimen extraction OR natural orifice specimen extractio OR NOSE OR natural orifice transluminal endoscopic surgery OR NOTES OR transanal endoscopic surgical procedure OR peritoneal”“total mesorectal excision OR TME OR proctectomy OR proctocolectomy”。中文检索词包括直肠癌、直肠肿瘤、经肛门全直肠切除术和经自然孔道直肠切除术。为全面检索文献，采用主题词与自由词结合的方式，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。

1.3 文献筛选、数据提取与纳入研究的质量评价

根据纳入与排除标准，通过阅读题目和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，再通过阅读全文，对不确定的文献进行二次筛查，以确定是否符合纳入标准。所有步骤由两名评价员独立进行，并独立提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。主要提取以下资料：第一作者、发表时间、年龄、体质指数、样本量、肿瘤位置及分期、干预措施、试验设计和主要结局指标等。由两名研究人员采用NOS量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）独立对纳入的研究进行质量评价。

1.4 统计学方法

数据分析采用Review Manager 5.3版软件分析。对二分类变量的结果指标，采用比值比（odds ratio，）及其95%可信区间（95%CI）描述；对连续变量的结果指标，采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述。采用Q检验进行异质性分析，若I2＜50%，认为异质性较小，采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型。检验水平为α=0.05。通过漏斗图的对称性分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

计算机初步检索得到相关文献1 685篇，阅读题目和摘要剔除不相关研究1 646篇，阅读全文39篇，排除26篇，最终纳入13篇相关文献进行数据合并分析。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

纳入研究的基本特征和质量评价结果见表1。最终纳入13项相关性研究[10-22]，共纳入859例直肠癌患者，其中TaTME组414例，LaTME组445例，纳入研究的基线特征基本一致。所有纳入研究的质量评估结果范围为7～8*（*为个数越多，纳入研究的质量越好），表明纳入研究的质量较好。

2.3 Meta分析结果

Meta分析结果见表2。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3.1 术后肿瘤病理学Meta分析结果5项研究[12，19-22]报道了肠系膜的肉眼观察结局，Meta分析结果显示，与LaTME组相比，TaTME组中肠系膜肿瘤切除完整程度较高（=1.75，95%CI=1.02～3.01，P=0.040），见图2。9项研究[12，16-22]报道了肿瘤的环周切缘，Meta分析结果显示，TaTME组中肿瘤环周切缘较LaTME组良好（WMD=0.95，95%CI=0.60～1.31，P=0.000）。9项研究[12-14，17-22]分析显示，TaTME组中CRM率低于LaTME组（=0.43，95%CI=0.22～0.82，P=0.010），见图3。8项研究[11，16-22]报道了远端边缘切除长度，5项研究[13-14，18，20，22]报道了远端边缘阳性情况，12项研究[10，12-22]报道了获取的淋巴结数目，但这3个结局指标在两组之间的差异不具有统计学意义，统计结果分别为（WMD=2.12，95%CI=-2.26～6.51，P=0.340）、（=1.14，95%CI=0.19～6.75，P=0.890）和（=0.85，95%CI=-2.97～4.66，P=0.660）。

2.3.2 围手术期 Meta分析结果5项研究[12-13，17，19-20]报道了术中并发症的情况，Meta分析结果显示，两组术中并发症差异无统计学意义（=0.94，95%CI=0.30～3.01，P=0.920）。9项研究[11-14，17-20，22]报道了中转手术，Meta分析结果显示，发生中转的情况明显少LaTME组（=0.27，95%CI=0.12～0.59，P=0.001），见图4。11项研究[10-14，16-20，22]报道了术中手术时间，综合分析后发现，TaTME组的手术时间明显缩短（WMD=-21.38，95%CI=-34.68～-8.08，P=0.002），见图5。3项研究[10，13，17]分析显示，TaTME组术中失血量少于LaTME组，但差异不具统计学意义（WMD=-26.86，95%CI=-56.64～2.91，P=0.080）。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literatures

表2 TaTME对比LaTME治疗中低位直肠癌的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis of TaTME versus LaTME in the treatment of middle and low rectal cancer

图2 两组中肠系膜肿瘤切除完整程度比较的森林图Fig.2 Forest plot of comparison of the integrity of mesenteric tumor resection between the two groups

图3 两组中阳性环周切缘比较的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of the positive circumferential resection margin between the two groups

图4 两组中转率比较的森林图Fig.4 Forest plot of comparison of the conversion rates between the two groups

图5 两组手术时间比较的森林图Fig.5 Forest plot of comparison of the operation time between the two groups

关于两组的短期疗效，6项研究[12，17-20，22]报道了术后并发症的资料，合并结果显示，两组的术后并发症的发生率相似，差异无统计学意义（=0.75，95%CI=0.51～1.09，P=0.130）；6项研究[11-12，17，19-20，22]报道了肠梗阻、7项研究[12，16-20，22]报道了吻合口漏、7项研究[10，12，14，16-17，19-20]报道了患者再入院和8项研究[11-12，14，17-20，22]报道了患者的住院时间的资料，TaTME组中以上提到的各结局的发生率均低于LaTME组，但差异无统计学意义。

2.4 发表偏倚

纳入的研究在漏斗图中大致呈对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图6。

图6 发表偏倚漏斗图Fig.6 Funnel plots of the publication bias

3 讨论

对于TaTME这一新型治疗直肠癌的手术方式，其疗效是否优于LaTME，笔者采用了循证医学Meta分析的方法，对两者的疗效及安全性进行了系统的评价。研究结果显示，在肿瘤病理学方面，TaTME组的肠系膜完整切除率较高，约是LaTME的1.75倍；肿瘤切除标本结果显示，在TaTME组中，环周切缘明显好于LaTME组，而且TaTME组的CRM率低于LaTME组。在围手术期方面，TaTME组的中转率和手术时间明显低于LaTME组，但是两组间的术后并发症的发生率相似。

一些研究[23-24]显示，环周切缘和CRM是直肠癌患者术后结局的重要评价指标，也是患者术后是否接受辅助放化疗的强预测因子。随着TME和CRM概念的提出、推广和临床应用，直肠癌的总生存期已接近结肠癌。这使直肠癌患者术后局部复发率明显降低，预后得到了改善，尤其在中低位直肠癌规范化诊治过程中，越来越强调CRM这一概念。近年来，环周切缘成为外科医生和病理学家从不同角度共同关注手术根治程度的一个重要指标，而且还是多学科协作解决同一个科学问题的典范。

本结果证实，TaTME在治疗中低位直肠癌中，可以达到较好的环周切缘和较低的CRM率，间接提示：TaTME在直肠癌切除中能达到完全R0切除的效果。但是，对于远端切缘和远端切缘阳性率的合并结果显示，两种方法效果相似，差异无统计学意义。此外，后两种结局指标的Meta分析结果还显示，纳入的研究间存在较大的异质性（I2=79%；I2=37%），其原因可能是与肿瘤发生的位置不同有关。远端切缘报道的研究中，3项研究[18，20，22]仅纳入了低位直肠癌患者，另外5项研究[11，16-17，19，21]纳入了中、低位直肠癌患者；而阳性远端切缘报道的研究中，1项研究[13]纳入了中、低位直肠癌患者，另外4项研究[14，18，20，22]仅纳入了低位直肠癌患者，2个结局指标合并结果的异质性差别较大，间接的表明：肿瘤的发生部位可能是异质性的来源。而CHEN等[17]研究显示，肿瘤到齿状线的距离差异具有统计学意义。因此，TaTME在这2个结局指标方面的真实疗效还需高质量的RCT进一步研究。

在围手术期的结果方面，本研究结果显示，TaTME和LaTM两组的住院时间和再入院率相似，但TaTME组的中转率和手术时间明显低于LaTME组。同样，也有研究[25]报道，在TaTME和LaTME组之间的住院时间和再入院率相似，差异无统计学意义（P=0.110）。FERNANDEZ-HEVIA等[19]和CHEN等[17]两项研究表明，TaTME的团队合作和手术技巧可能是缩短手术操作时间的重要原因。与LaTME相比，TaTME具有较低的中转率的主要原因是：TaTME可以克服手术中患者因骨盆狭窄、前列腺肥大、直肠系膜肥厚或肥胖等不利因素带来的手术视野暴露不佳，从而降低因操作困难引起的并发症发生风险，从而降低了手术中转的发生率。因此，对于LaTME有上述因素和高风险的直肠癌患者，TaTME可以作为一种可靠、有效的替代手术方法。

TaTME手术是一项颠覆性的手术技术，手术全程操作“自下而上”进行，血管离断、淋巴结清扫、标本游离和消化道重建均经肛门和直肠自然腔道完成，符合经自然孔道内镜外科手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）的理念，其在治疗直肠癌的安全性方面也是本研究的重点之一。本研究显示，TaTME和LaTME的术中、术后并发症的发生率相当，差异无统计学意义，间接地提示了两组患者的再入院率也相当。在术后的并发症方面，主要的结局指标包括：肠梗阻、吻合口漏和盆腔脏器的损伤等，研究合并结果显示，两组的肠梗阻、吻合口漏发生风险相当。由于纳入的相关研究多数为回顾性研究，证据支持强度不是很高，不如RCT，其中存在较多的混杂因素，可能不能真实地反应TaTME在治疗直肠癌中的安全性。有研究[25]表明，在泌尿系统并发症的发生率方面，TaTME组低于LaTME组，但差异无统计学意义。也有研究[20]表明，与LaTME组相比，术后TaTME患者的胃肠道功能无明显差别，但是在保护性功能方面有优势。此外，关于这些患者的长期生活质量的研究较少，一项研究[26]显示，直肠癌患者TaTME术后6个月的短期生存质量和各项功能结果相当。因此，TaTME在治疗直肠癌患者中安全性的真实情况还需大量的高质量研究进一步验证。

本研究有以下优势：①笔者系统地检索了中、外医学相关数据库，并从参考文献中进行追溯、补充，获得相关文献；②在整个实施Meta分析的过程中，为了减少纳入研究的偏倚风险，由两名研究者独立地提取数据和评价研究的偏倚风险；③考虑到研究间的异质性，采用随机效应模型，并进行了亚组和发表偏倚分析，使结果更为可靠。

本研究的局限性：①纳入的文献限于中英文文献，未纳入未发表的文献；②纳入的研究中，多数为回顾性研究，证据质量不高；③由于TaTME是一种新的手术方式，临床医师的掌握水平不一，对合并结果可能造成潜在的影响。

综上所述，虽然TaTME和LaTME两组术后并发症的发生率差异无统计学意义，但术中手术时间的减少和中转率的降低将有可能降低患者术后并发症的发生；TaTME可以降低CRM的发生率，可能达到肿瘤完全切除和肿瘤根治的效果，有可能提高直肠癌患者长期生存时间并实现完全治愈的可能。